【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、疼痛是一种保护机制，其允许健康动物避免组织损伤并防止对受伤组织的进一步损伤。尽管如此，在许多情况下，疼痛持续存在超出其作用范围，或者患者会从疼痛的抑制中受益。神经病理性疼痛是一种由感觉神经损伤引起的慢性疼痛形式(dieleman,j.p.等人,普通群体中神经病理性疼痛病状的发病率和治疗(incidence rates and treatmentof neuropathic pain conditions in the general population).《疼痛(pain)》,2008.137(3):第681-8页)。神经病理性疼痛可以分为两类：由神经的全身性代谢损伤引起的疼痛和由离散神经损伤引起的疼痛。代谢性神经病包含疱疹后神经病、糖尿病性神经病和药物诱导的神经病。离散神经损伤适应症包含截肢后疼痛、外科手术后神经损伤疼痛和神经卡压损伤，如神经性背部疼痛。神经病理性疼痛是全世界范围内残疾的主要原因，对患者的睡眠、情绪和功能产生负面影响。《临床疗法(clin.ther.)》,2018 40(6):第828-49页。
2、电压门控钠通道(nav)涉及疼痛信号传导。nav介导许多可激发细胞类型(例如，神经元、骨骼肌细胞、心肌细胞)的动作电位的快速上行冲程，并且因此涉及这些细胞中的电信号传导的启动(hille,bertil,可激发膜的离子通道(ion channels of excitablemembranes)》,第三版(sinauer联营公司(sinauer associates,inc.),桑德兰,马
3、nav形成电压门控离子通道超家族的亚家族，并且包括9个同种型，命名为nav1.1-nav1.9。九种同种型的组织定位不同。nav1.4是骨骼肌的初级钠通道，并且nav1.5是心肌细胞的初级钠通道。nav 1.7、1.8和1.9主要定位在周围神经系统，而nav 1.1、1.2、1.3和1.6是在中枢和周围神经系统中发现的神经元通道。九种同种型的功能行为在其电压依赖性和动力学行为的细节方面类似但不同(catterall,w.a.,goldin,a.l.和waxman,s.g.,国际药理学联合会(international union of pharmacology).xlvii.电压门控钠通道的命名和结构-功能关系(nomenclature and structure-function relationships of voltage-gated sodium channels).《药理学评论(pharmacol.rev.)》57(4),第397页(2005))。
4、在其发现之后，nav1.8通道被鉴定为可能的镇痛靶标(akopian,a.n.,l.sivilotti和j.n.wood,由感受神经元表达的河豚毒素抗性电压门控钠通道(atetrodotoxin-resistant voltage-gated sodium channel expressed by sensoryneurons).《自然(nature)》1996.379(6562):第257-62页)。此后，nav1.8已被证明是钠电流的载体，其维持小背根神经节(drg)神经元中的动作电位放电(blair,n.t.和b.p.bean,河豚毒素(ttx)敏本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(I)化合物
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-A)或(I-D)
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-A-1)或(I-D-1)
4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-A-2)或(I-D-2)
5.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-A-3)或(I-D-3)
6.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-B)或(I-C)
7.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-B-1)或(I-C-1)
8.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-B-2)或(I-C-2)
9.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-B-3)或(I-C-3)
10.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-D-4)
11.根据权利要求1、2或6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X2a是C-R2a；并且R2a是H。
13.根据权利要求1、2或6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X5a是N。
14.根据权利要求1、2或6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X5a是C-R5a；并且R5a是H。
15.根据权利要求1、2或6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X6a是C-R6a；并且R6a是H。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Re是H、OH或C1-C6烷氧基。
17.根据权利要求1至4、6至8或11至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4b1是H或C1-C6烷基，任选地CH3。
18.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4b2是H或C1-C6烷基，任选地CH3。
19.根据权利要求1至4、6至8或11至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5b1是C1-C6烷基，任选地CH3，或C1-C6卤代烷基，任选地CF3。
20.根据权利要求1至4、6至8或11至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5b2是C1-C6烷基，任选地CH3，或C1-C6卤代烷基，任选地CF3。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2c是C1-C6烷氧基，任选地O-CH2-C(R2c1)(R2c2)(R2c3)或O-CH(R2c4)(R2c5)。
22.根据权利要求1至2、6或11至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X3c是C-R3c；并且R3c是卤代，任选地F，或C1-C6烷基，任选地CH3。
23.根据权利要求1至2、6或11至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X4c是C-R4c；并且其中R4c是卤代，任选地F。
24.根据权利要求1至2、6或11至23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X5c是C-R5c；并且其中R5c是H。
25.根据权利要求1至2、6或11至24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X6c是C-R6c；并且其中R6c是H。
26.一种选自表A的化合物或其药学上可接受的盐。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物，其呈非盐形式。
28.一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1至26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求27所述的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体或媒介物。
29.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求27所述的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体或媒介物。
30.一种抑制受试者的电压门控钠通道的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据权利要求1至26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、根据权利要求27所述的化合物或根据权利要求28或29所述的药物组合物。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述电压门控钠通道是NaV1.8。
32.一种治疗受试者的慢性疼痛、肠道疼痛、神经病理性疼痛、肌肉骨骼疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌性疼痛、特发性疼痛、术后疼痛、内脏疼痛、多发性硬化、夏科-马里-图思综合征(Cha...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式(i)化合物
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(i-a)或(i-d)
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(i-a-1)或(i-d-1)
4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(i-a-2)或(i-d-2)
5.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(i-a-3)或(i-d-3)
6.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(i-b)或(i-c)
7.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(i-b-1)或(i-c-1)
8.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(i-b-2)或(i-c-2)
9.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(i-b-3)或(i-c-3)
10.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(i-d-4)
11.根据权利要求1、2或6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中x2a是c-r2a；并且r2a是h。
12.根据权利要求1、2或6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中x3a是n。
13.根据权利要求1、2或6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中x5a是n。
14.根据权利要求1、2或6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中x5a是c-r5a；并且r5a是h。
15.根据权利要求1、2或6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中x6a是c-r6a；并且r6a是h。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中re是h、oh或c1-c6烷氧基。
17.根据权利要求1至4、6至8或11至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4b1是h或c1-c6烷基，任选地ch3。
18.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4b2是h或c1-c6烷基，任选地ch3。
19.根据权利要求1至4、6至8或11至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5b1是c1-c6烷基，任选地ch3，或c1-c6卤代烷基，任选地cf3。
20.根据权利要求1至4、6至8或11至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5b2是c1-c6烷基，任选地ch3，或c1-c6卤代烷基，任选地cf3。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2c是c1-c6烷氧基，任选地o-ch2-c(r2c1)(r2c2)(r2c3)或o-ch(r2c4)(r2c5)。
22.根据权利要求1至2、6或11至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中x3c是c-r3c；并且r3c是卤代，任选地f，或c1-c6烷基，任选...
【专利技术属性】
技术研发人员：E·M·拜克，R·布林，G·埃切巴里亚贾迪，D斯塔默斯，Y·施密特，J·蓬蒂洛，S·A·汤姆森，D·M·肖，N·M·艾哈迈德，L·M·卡瓦略梅雷莱斯，S·斯卡拉特，S·S·哈迪达鲁阿，M·T·米勒，T·D·纽伯特，D·J·赫雷，周竞兰，A·金兹勒，S·J·杜兰特，C·威伊，A·N·维拉尼，K·诺斯，J·多德，R·雅克，M·E·奥唐纳，B·珈兰，R·M·尼格泰尔，E·I·查迪克，J·L·潘德，B·A·苏萨，R·E·史蒂文斯，
申请(专利权)人：沃泰克斯药物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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