【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、疼痛是一种保护机制，使健康的人和动物能够避免组织损伤并防止对受伤组织进一步损伤。在急性和慢性临床环境中，管理临床环境中的疼痛仍然是尚未满足的高度需求。除了急性疼痛之外，还有许多慢性疼痛会持续超过其保护作用的情况(神经性疼痛)，在这些情况下，患者将从抑制疼痛中受益。神经性疼痛是一种由感觉神经损伤引起的慢性疼痛的形式(dieleman,j.p.等人,incidence rates and treatment of neuropathic painconditions in the general population.pain,2008.137(3):第681-8页)。神经性疼痛可分为两类：由对神经的全身性代谢损伤引起的疼痛和由离散神经损伤引起的疼痛。代谢性神经病变包括疱疹后神经病变、糖尿病性神经病变和药物诱发的神经病变。离散神经损伤适应症包括截肢后疼痛、手术后神经损伤疼痛和神经卡压损伤，如神经性背痛。神经性疼痛是全世界范围内的主要病因和残疾，对患者的睡眠、情绪和功能产生负面影响。clin.ther.2018 40(6):第828-49页。
2、目前的疼痛疗法具有较差功效和高风险的不良事件(ae)。例如，利多卡因(lidocaine)(一种非选择性钠通道阻断剂)可有效地减轻疼痛，但由于以缓解疼痛所需的剂量水平给药时会产生显著的副作用，因此其效用有限。阿片样物质止痛药具有高滥用倾向，导致频繁因用药过量而死亡。此外，阿片样物质诱发的痛觉过敏也限制了类鸦片的长期使用。在临床实践中经常遇到阿片样物质诱发的痛觉过敏
3、抗抑郁药和抗惊厥药仍然是神经性疼痛的一线治疗，尽管它们并未被指定用于此类目的。它们的使用通常受到大量副作用或疼痛缓解不足的限制。临床开发已表明，治疗急性和慢性疼痛的新药物的最新进展和创新相当缺乏。在过去数十年中，大多数批准用于治疗神经性疼痛的镇痛药物要么作用于血清素-去甲肾上腺素系统(诸如血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂度洛西汀(duloxetine))，要么作用于电压门控钙通道(诸如加巴喷丁普瑞巴林(gabapentionid pregabalin))。鉴于疼痛的治疗选择有限，以及日益了解当前护理标准的风险和相对无效性，开发靶向特定病理生理机制，具有改善的功效和安全特性的镇痛药对于更好的疼痛管理和患者健康结果至关重要。
4、电压门控钠通道(nav)参与疼痛信号传导。nav是电信号传导的生物介体，因为它们介导许多可兴奋细胞类型(例如，神经元、骨骼肌细胞、心肌细胞)的动作电位的快速上升。、支持nav在疼痛信号传导中发挥关键和核心作用的主张源于(1)评估nav在正常生理中所发挥的作用，(2)nav1.8基因(scn10a)突变引起的病理状态。(3)动物模型中的临床前工作，以及(4)已知nav1.8调节剂的药理学。此外，因为nav1.8表达限于外周神经元，特别是感觉疼痛的那些神经元(例如，背根神经节)，nav1.8抑制剂不太可能与其他钠通道调节剂通常所观察的副作用和阿片样物质疗法相关的滥用倾向相关。因此，通过选择性nav1.8抑制靶向疼痛的潜在生物学代表一种镇痛药物开发的新方法，该方法有可能解决对安全且有效的急性和慢性疼痛疗法的迫切未满足的需求(rush,a.m.和t.r.cummins,painful research:identification of a small-molecule inhibitor that selectively targets nav1.8sodium channels.mol.interv.,2007.7(4):第192-5页)；england,s.,voltage-gatedsodium channels:the search for subtype-selective analgesics.expertopin.investig.drugs 17(12),第1849-64页(2008)；krafte,d.s.和bannon,a.w.,sodiumchannels and nociception:recent concepts and therapeutic opportunities.curr.opin.pharmacol.8(1),第50-56页(2008))。由于nav在神经元信号的启动和传播中所起的作用，减少nav电流的拮抗剂可阻止或减少神经信号传导，并且nav通道可能被认为是在观察到过度兴奋性的情况下减少疼痛的靶标(chahine,m.,chatelier,a.,babich,o.和krupp,j.j.,voltage-gated sodiumchannels in neurological disorders.cnsneurol.disord.drug targets 7(2),第144-58页(2008))。已将几种临床上有用的镇痛药鉴定为nav通道抑制剂。局部麻醉药物(诸如利多卡因)通过抑制nav通道来阻断疼痛，并且其他化合物(诸如卡巴西平(carbamazepine)、拉莫三嗪(lamotrigine)和已证明可有效减轻疼痛的三环抗抑郁药)也已表明通过钠通道抑制来发挥作用(soderpalm,b.,anticonvulsants:aspects of their mechanisms of action.eur.j.pain 6增刊a,第3-9页(2002)；wang,g.k.,mitchell,j.和wang,s.y.,block of persistent late na+currents by antidepressant sertraline and paroxetine.j.membr.biol.222(2),第79-90页(2008))。
5、nav形成电压门控离子通道超家族的亚家族，并且包括9种同种型，指定为nav1.1–nav1.9。九种同种型的组织定位不同。nav1.4是骨骼肌的主要钠通道，并且nav1.5是心肌细胞的主要钠通道。nav 1.7、nav 1.8和nav 1.9主要定位于外周神经系统，而nav 1.1、nav1.2、nav 1.3和nav 1.6是在中枢和外周神经系统中都发现的神经元通道。九种同种型的功能行为相似，但在其电压依赖性和动力学行为的细节中有所不同(catterall,w.a.,goldin,a.l.和waxman,s.g.,international union ofpharmacology.xlvii.nomenclature and structure-function relationships ofvoltage-gated sodium channels.pharmacol.rev.57(4),第397页(2005))。
6、根据他们的发现，nav1.8通道被鉴定为镇痛的可能靶标(akopian,a.n.,l.sivilotti和j.n.wood,a tetrodotoxin-resistant voltage-gated sodium channe本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，所述方法包括以每天约10mg至约300mg的量，任选地以每天约20mg至200mg的量向所述受试者施用化合物1，
2.如权利要求1所述的方法，其中在第一天以约10mg至约300mg的量，任选地在第一天以约20mg至约200mg的量，任选地在第一天以约20mg至约30mg的量，任选地在第一天以约60mg至约90mg的量，任选地在第一天以约100mg至约150mg的量，任选地在所述第一天后以每天约5mg至约200mg的量施用化合物1或其药学上可接受的盐。
3.如权利要求1至2中任一项所述的方法，其中每天以两个剂量施用，或在所述第一天以第一剂量和后续剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐，其中所述第一剂量大于所述后续剂量，任选地其中在所述第一剂量后12小时施用所述后续剂量。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述第一剂量为约20mg至约100mg，任选地所述第一剂量为约20mg，或者任选地其中所述第一剂量为约60mg，或者其中所述第一剂量为约100mg。
5.如权利要求3至4中任一项所述的方法，
6.如权利要求2至5中任一项所述的方法，其中在所述第一天后以每天两个剂量，或在所述第一天后以每天约10mg至50mg的两个剂量，或在所述第一天后以每天约10mg的两个剂量，或在所述第一天后以每天约30mg的两个剂量，或在所述第一天后以每天约50mg的两个剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐。
7.如权利要求6所述的方法，其中在施用所述两个剂量中的每一者之间经过12小时的时间段。
8.如权利要求1所述的方法，其中以每天一个剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐。
9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中施用化合物1或其药学上可接受的盐并持续至少1周、或至少6周、或至少两天。
10.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中经口或静脉内施用化合物1或其药学上可接受的盐。
11.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述疼痛包括慢性疼痛；肠痛；神经性疼痛，任选的疱疹后神经痛；小纤维神经病变；特发性小纤维神经病变；糖尿病性神经病变或糖尿病性外周神经病变；肌肉骨骼疼痛，任选的骨关节炎疼痛；急性疼痛，任选的急性手术后疼痛；炎性疼痛；癌性疼痛；特发性疼痛；手术后疼痛，任选的拇囊炎切除术疼痛、腹壁整形术疼痛或疝修补术疼痛；或内脏痛，任选地其中所述疼痛与多发性硬化症、夏马图三氏综合征、失禁、病理性咳嗽或心律失常相关。
12.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中在施用化合物1或其药学上可接受的盐之前，所述受试者根据11分数字疼痛评定量表具有至少4的基线疼痛评分。
13.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中在施用化合物1或其药学上可接受的盐之前，所述受试者根据言语分类评定量表具有中度或重度的基线疼痛水平。
14.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用非盐形式的化合物1。
15.如权利要求1至14中任一项所述的方法，其中用一种或多种附加治疗剂治疗所述受试者，所述一种或多种附加治疗剂在用所述化合物或药学上可接受的盐治疗的同时、之前或之后施用。
16.化合物1或其药学上可接受的盐在任何前述方法中作为药物的用途。
17.一种固体分散体，所述固体分散体包含：
18.如权利要求17所述的固体分散体，其中将化合物1或其药学上可接受的盐和所述聚合物与溶剂一起共喷雾干燥，任选地其中所述聚合物选自：乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物及其任何组合，任选地其中所述聚合物是HPMCAS。
19.如权利要求17至18中任一项所述的固体分散体，其中所述固体分散体包含：
20.如权利要求17至19中任一项所述的固体分散体，其中化合物1基本上是非晶形的。
21.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求17至20中任一项所述的固体分散体，任选地其中所述药物组合物是片剂。
22.如权利要求21所述的药物组合物，其中所述药物组合物还包含一种或多种选自以下的赋形剂：任选的72.5重量％的至少一种填充剂、任选的4.5重量％的至少一种崩解剂、任选的3重量％的至少一种润滑剂及其任何组合。
23.如权利要...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种治疗受试者的疼痛或减轻其严重程度的方法，所述方法包括以每天约10mg至约300mg的量，任选地以每天约20mg至200mg的量向所述受试者施用化合物1，
2.如权利要求1所述的方法，其中在第一天以约10mg至约300mg的量，任选地在第一天以约20mg至约200mg的量，任选地在第一天以约20mg至约30mg的量，任选地在第一天以约60mg至约90mg的量，任选地在第一天以约100mg至约150mg的量，任选地在所述第一天后以每天约5mg至约200mg的量施用化合物1或其药学上可接受的盐。
3.如权利要求1至2中任一项所述的方法，其中每天以两个剂量施用，或在所述第一天以第一剂量和后续剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐，其中所述第一剂量大于所述后续剂量，任选地其中在所述第一剂量后12小时施用所述后续剂量。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述第一剂量为约20mg至约100mg，任选地所述第一剂量为约20mg，或者任选地其中所述第一剂量为约60mg，或者其中所述第一剂量为约100mg。
5.如权利要求3至4中任一项所述的方法，其中所述后续剂量为约10mg至约100mg，或者其中所述后续剂量为约10mg至约50mg，或者其中所述后续剂量为约10mg，或者其中所述后续剂量为约30mg，或者其中所述后续剂量为约50mg。
6.如权利要求2至5中任一项所述的方法，其中在所述第一天后以每天两个剂量，或在所述第一天后以每天约10mg至50mg的两个剂量，或在所述第一天后以每天约10mg的两个剂量，或在所述第一天后以每天约30mg的两个剂量，或在所述第一天后以每天约50mg的两个剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐。
7.如权利要求6所述的方法，其中在施用所述两个剂量中的每一者之间经过12小时的时间段。
8.如权利要求1所述的方法，其中以每天一个剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐。
9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中施用化合物1或其药学上可接受的盐并持续至少1周、或至少6周、或至少两天。
10.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中经口或静脉内施用化合物1或其药学上可接受的盐。
11.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述疼痛包括慢性疼痛；肠痛；神经性疼痛，任选的疱疹后神经痛；小纤维神经病变；特发性小纤维神经病变；糖尿病性神经病变或糖尿病性外周神经病变；肌肉骨骼疼痛，任选的骨关节炎疼痛；急性疼痛，任选的急性手术后疼痛；炎性疼痛；癌性疼痛；特发性疼痛；手术后疼痛，任选的拇囊炎切除术疼痛、腹壁整形术疼痛或疝修补术疼痛；或内脏痛，任选地其中所述疼痛与多发性硬化症、夏马图三氏综合征、失禁、病理性咳嗽或心律失常相关。
<...【专利技术属性】
技术研发人员：R·卡尔卡里，C·楚，B·西林乔奈，D·J·寇莱尔，P·K·H·戴尔夫，K·R·迪内哈特，P·贝尼托伽罗，T·L·哈瑞，江莉聪，J·B·琼斯，K·L·麦克卡迪，C·P·梅泽勒，J·M·米勒，M·C·皮特森，R·鲁普瓦尼，J·F·斯塔罗普尼，
申请(专利权)人：沃泰克斯药物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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