【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、疼痛是一种保护机制，允许健康的动物避免组织损害并防止对受伤组织的进一步损害。然而在许多情况下，疼痛持续超过其有用性，或者患者会从抑制疼痛中受益。神经病理性疼痛是由感觉神经损伤引起的慢性疼痛的一种形式(dieleman,j.p.等人，incidencerates and treatment of neuropathic pain conditions in the generalpopulation.pain,2008.137(3):第681-8页)。神经病理性疼痛可分为两类，由神经的普遍性代谢损害引起的疼痛和由离散性神经损伤引起的疼痛。代谢性神经病包括疱疹后神经病、糖尿病性神经病和药物引起的神经病。离散性神经损伤适应症包括截肢后疼痛、术后神经损伤疼痛和神经卡压损伤如神经性背痛。
2、电压门控钠通道(nav)参与疼痛信号传导。nav是电信号传导的生物介质，因为它们介导许多可兴奋细胞类型(例如神经元、骨骼肌细胞、心肌细胞)的动作电位的快速上升。这些通道在正常生理学中的作用的证据、钠通道基因突变引起的病理状态、动物模型中的临床前工作以及已知钠通道调节剂的临床药理学都指向nav在痛觉中的中心作用(rush,a.m.和t.r.cummins,painful research:identification of a small-molecule inhibitorthat selectively targets nav1.8 sodium channels.mol.interv.,2007.7(4):第192-5
3、nav形成电压门控离子通道超家族的一个亚家族，包括9个亚型，命名为nav1.1-nav1.9。这九种亚型的组织定位不同。nav1.4是骨骼肌的主要钠通道，而nav1.5是心肌细胞的主要钠通道。nav 1.7、1.8和1.9主要定位于外周神经系统，而nav 1.1、1.2、1.3和1.6是在中枢神经系统和外周神经系统中都发现的神经元通道。这九种亚型的功能行为相似，但在电压依赖性和动力学行为的特性方面有所不同(catterall,w.a.,goldin,a.l.和waxman,s.g.,international union of pharmacology.xlvii.nomenclature and structure-function relationships of voltage-gated sodium channels.pharmacol.rev.57(4)，第397页(2005))。
4、根据他们的发现，将nav1.8通道鉴定为镇痛的可能靶标(akopian,a.n.,l.sivilotti和j.n.wood,a tetrodotoxin-resistant voltage-gated sodium channelexpressed by sensory neurons.nature,1996.379(6562):第257-62页)。此后，已经证实nav1.8是维持小背根神经节(drg)神经元中的动作电位放电的钠电流的载体(blair,n.t.和b.p.bean,roles of tetrodotoxin(ttx)-sensitive na+current,ttx-resistant na+current,and ca2+current in the action potentials of nociceptive sensoryneurons.j.neurosci.,2002.22(23):第10277-90页)。nav1.8参与受损神经元(如驱动神经病理性疼痛的神经元)中的自发放电(roza,c.等人，the tetrodotoxin-resistant na+channel nav1.8 is essential for the expression of spontaneous activity indamaged sensory axons of mice.j.physiol.,2003.550(pt3):第921-6页；jarvis,m.f.等人，a-803467,a potent and selective nav1.8 sodium channel blocker,attenuatesneuropathic and inflammatory pain in the rat.proc.natl.acad.sci.u s a,2007.104(20):第8520-5页；joshi,s.k.等人，inv本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种制备式I化合物或其盐的方法：
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述将所述式III化合物转化为所述式I化合物包括制备式IV化合物：
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述将所述式III化合物转化为所述式I化合物包括使所述式III化合物或所述式IV化合物与氯化剂反应以得到式V化合物：
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述氯化剂选自由以下项组成的组：光气、亚硫酰氯、甲磺酰氯、三氯氧磷、五氯化磷、草酰氯、氯甲酸异丁酯(IBCF)、新戊酰氯(PivCl)和二苯基次膦酰氯(DPPCl)。
5.根据权利要求3所述的方法，其中所述氯化剂是光气、草酰氯或亚硫酰氯。
6.根据权利要求3-5中任一项所述的方法，其中所述将所述式III化合物转化为所述式I化合物还包括使所述式V化合物与式VI化合物反应：
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述将所述式III化合物转化为所述式I化合物还包括使所述式II化合物与氨反应以得到所述式I化合物。
8.根据权利要求6或7所述的方法，其中所述氨是氨在溶剂中的溶液形式、其中
9.根据权利要求6-8中任一项所述的方法，其中所述原位生成氨包括使氢氧化铵或所述铵盐与酸反应。
10.根据权利要求6-9中任一项所述的方法，其中所述使式II化合物与氨反应在溶剂中进行。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述溶剂包括甲醇、乙醇、IPA、MeCN、THF、水或它们的混合物。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，所述方法还包括使所述式I化合物从包含丙酮的溶剂体系中重结晶，以得到呈固体的所述式I化合物。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述溶剂体系包含丙酮和水。
14.根据权利要求7-13中任一项所述的方法，其中式II化合物与氨的所述反应在包含甲醇或乙醇的溶剂中进行。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的方法，所述方法还包括水解式VII的氰基化合物：
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述氰基化合物的水解是使用腈水解酶进行酶促水解。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述水解在包含乙醇、甲醇、1-丙醇、2-丙醇、二噁烷、水、THF或它们的混合物的溶剂中进行。
18.根据权利要求15-17中任一项所述的方法，其中所述氰基化合物的水解在约25至约75℃、约30至约70℃、约35至约65℃、约40至约60℃、约45至约60℃、约50至约60℃、或约55℃下进行。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的方法，所述方法还包括使式VIII化合物与氰化剂反应，
20.根据权利要求19所述的方法，其中Z是C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基基团。
21.根据权利要求19所述的方法，其中Z是苯基和萘基。
22.根据权利要求19-21中任一项所述的方法，其中所述氰化剂选自由三甲基甲硅烷基氰化物、二乙基氰化铝、KCN、NaCN、TBACN、HCN组成的组。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述氰化剂是三甲基甲硅烷基氰化物。
24.根据权利要求19-23中任一项所述的方法，其中化合物VIII与所述氰化剂之间的所述反应在路易斯酸的存在下进行。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述路易斯酸选自由三氟化硼-乙醚络合物(BF3OEt2)、TiCl4、InCl3、AgSbF6、碘、ZnBr2、Al(OiPr)3、MgCl2、Mn(acac)2、MnCl2、TMSOTf和SnCl4组成的组。
26.根据权利要求24所述的方法，其中所述路易斯酸是BF3OEt2。
27.根据权利要求21-26中任一项所述的方法，其中化合物VIII与所述氰化剂之间的所述反应在包含甲苯、二氯甲烷、2-甲基THF、乙腈、甲醇、1,2-二氯乙烷、硝基甲烷或它们的混合物的溶剂中进行。
28.根据权利要求1-27中任一项所述的方法，所述方法还包括使式IX化合物：
29.根据权利要求1-28中任一项所述的方法，所述方法还包括用还原剂还原式X化合物：
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述还原剂选自由二异丁基氢化铝、Red-Al、NaBH4/BF3、二茂钛-聚甲基氢硅氧烷和苯基硅烷组成的组。
31.根据权利要求29所述的方法，其中所述还原剂是二异丁基氢化铝。
32.根据权利要求29-31中任一项所...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种制备式i化合物或其盐的方法：
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述将所述式iii化合物转化为所述式i化合物包括制备式iv化合物：
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述将所述式iii化合物转化为所述式i化合物包括使所述式iii化合物或所述式iv化合物与氯化剂反应以得到式v化合物：
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述氯化剂选自由以下项组成的组：光气、亚硫酰氯、甲磺酰氯、三氯氧磷、五氯化磷、草酰氯、氯甲酸异丁酯(ibcf)、新戊酰氯(pivcl)和二苯基次膦酰氯(dppcl)。
5.根据权利要求3所述的方法，其中所述氯化剂是光气、草酰氯或亚硫酰氯。
6.根据权利要求3-5中任一项所述的方法，其中所述将所述式iii化合物转化为所述式i化合物还包括使所述式v化合物与式vi化合物反应：
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述将所述式iii化合物转化为所述式i化合物还包括使所述式ii化合物与氨反应以得到所述式i化合物。
8.根据权利要求6或7所述的方法，其中所述氨是氨在溶剂中的溶液形式、其中氨气鼓泡进入反应混合物中的气态氨形式，或者其中氨是原位生成的氢氧化铵或铵盐形式。
9.根据权利要求6-8中任一项所述的方法，其中所述原位生成氨包括使氢氧化铵或所述铵盐与酸反应。
10.根据权利要求6-9中任一项所述的方法，其中所述使式ii化合物与氨反应在溶剂中进行。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述溶剂包括甲醇、乙醇、ipa、mecn、thf、水或它们的混合物。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，所述方法还包括使所述式i化合物从包含丙酮的溶剂体系中重结晶，以得到呈固体的所述式i化合物。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述溶剂体系包含丙酮和水。
14.根据权利要求7-13中任一项所述的方法，其中式ii化合物与氨的所述反应在包含甲醇或乙醇的溶剂中进行。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的方法，所述方法还包括水解式vii的氰基化合物：
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述氰基化合物的水解是使用腈水解酶进行酶促水解。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述水解在包含乙醇、甲醇、1-丙醇、2-丙醇、二噁烷、水、thf或它们的混合物的溶剂中进行。
18.根据权利要求15-17中任一项所述的方法，其中所述氰基化合物的水解在约25至约75℃、约30至约70℃、约35至约65℃、约40至约60℃、约45至约60℃、约50至约60℃、或约55℃下进行。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的方法，所述方法还包括使式viii化合物与氰化剂反应，
20.根据权利要求19所述的方法，其中z是c1-c4烷基或c1-c4卤代烷基基团。
21.根据权利要求19所述的方法，其中z是苯基和萘基。
22.根据权利要求19-21中任一项所述的方法，其中所述氰化剂选自由三甲基甲硅烷基氰化物、二乙基氰化铝、kcn、nacn、tbacn、hcn组成的组。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述氰化剂是三甲基甲硅烷基氰化物。
24.根据权利要求19-23中任一项所述的方法，其中化合物viii与所述氰化剂之间的所述反应在路易斯酸的存在下进行。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述路易斯酸选自由三氟化硼-乙醚络合物(bf3oet2)、ticl4、incl3、agsbf6、碘、znbr2、al(oipr)3、mgcl2、mn(acac)2、mncl2、tmsotf和sncl4组成的组。
26.根据权利要求24所述的方法，其中所述路易斯酸是bf3oet2。
27.根据权利要求21-26中任一项所述的方法，其中化合物viii与所述氰化剂之间的所述反应在包含甲苯、二氯甲烷、2-甲基thf、乙腈、甲醇、1,2-二氯乙烷、硝基甲烷或它们的混合物的溶剂中进行。
28.根据权利要求1-27中任一项所述的方法，所述方法还包括使式ix化合物：
29.根据权利要求1-28中任一项所述的方法，所述方法还包括用还原剂还原式x化合物：
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述还原剂选自由二异丁基氢化铝、red-al、nabh4/bf3、二茂钛-聚甲基氢硅氧烷和苯基硅烷组成的组。
31.根据权利要求29所述的方法，其中所述还原剂是二异丁基氢化铝。
32.根据权利要求29-31中任一项所述的方法，其中所述还原所述式x化合物在有机溶剂或溶剂混合物中进行。
33.根据权利要求29-32中任一项所述的方法，其中所述溶剂包含甲苯、二氯甲烷、2-甲基thf、thf、tft、mtbe、cpme、庚烷或它们的混合物。
34.根据权利要求29-33中任一项所述的方法，其中所述还原所述式x化合物在约-78℃至约0℃、约-60℃至约0℃、约-50℃至约-10℃、约40℃至约-10℃、约30℃至约-10℃、约-30℃至约-15℃、约25℃至约-15℃、或约-20℃下进行。
35.根据权利要求29-34中任一项所述的方法，其中所述还原反应在cucl、cui、cutol、cubr、cuf、cu(ii)cl、dmap、2,6-二甲基吡啶、lii或吡啶的存在下进行。
36.根据权利要求1-35所述的方法，所述方法还包括式xi化合物的不对称氢化：
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述不对称氢化在氢化催化剂的存在下进行。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述催化剂选自由pd/c、pd/al2o3、pt/c、ni(阮内)、co(阮内)、rh/c、ir/c、ru/c、pd(oh)2、均相手性ru和rh组成的组。
39.根据权利要求36-38中任一项所述的方法，其中所述不对称氢化使用合适的氢源进行。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述氢源选自由h2气体、nicl2/nabh4的甲醇溶液和et3sih组成的组。
41.根据权利要求36-40中任一项所述的方法，其中所述不对称氢化使用pd/c作为催化剂在h2气体的存在下进行。
42.根据权利要求36-41中任一项所述的方法，其中所述不对称氢化反应在有机溶剂中在约20至40巴之间进行。
43.根据权利要求36-42中任一项所述的方法，其中所述氢化在有机溶剂或溶剂混合物中进行。
44.根据权利要求36-43中任一项所述的方法，其中所述溶剂包含ipa、etoac、meoh、nbuoh、thf、mtbe、cpme、ipac、nbuac、甲苯、乙醇或它们的混合物。
45.根据权利要求36-44中任一项所述的方法，其中所述不对称氢化反应在包含tfa、acoh、h2so4、h3po4、msa、cs2co3、cucl、mgf2、libr、csf、zni、liotf、咪唑、kf、bu4noac或nh4bf4的反应混合物中进行。
46.根据权利要求1-45中任一项所述的方法，所述方法还包括将式xiii化合物：
47.根据权利要求46所述的方法，其中式xii化合物和式xiii化合物之间的所述偶联反应在偶联剂或氯化剂的存在下进行。
48.根据权利要求47所述的方法，其中所述偶联剂选自由cdi和t3p组成的组。
49.根据权利要求47所述的方法，其中所述氯化剂将化合物xiii转化为酰基氯，所述酰基氯在与所述式xii化合物反应之前未经分离。
50.根据权利要求47所述的方法，其中所述氯化剂选自草酰氯和亚硫酰氯。
51.根据权利要求1-50中任一项所述的方法，所述方法还包括式xiv化合物的氧化：
52.根据权利要求51所述的方法，其中所述氧化包括使化合物xiv与tempo在naocl的存在下反应。
53.根据权利要求51或52所述的方法，其中所述氧化在有机溶剂中进行。
54.根据权利要求51-53中任一项所述的方法，其中所述氧化在约-10℃至约40℃之间、约-10℃至约35℃之间、约-5℃至约35℃之间、约0℃至约30℃之间、约0℃至25℃之间、约5℃、约10℃、约15℃或约20℃下并且在弱碱的存在下进行。
55.根据权利要求51-54中任一项所述的方法，其中所述式xiv化合物是通过以下方式获得的：使式xvi化合物环合：
56.根据权利要求55所述的方法，所述环合反应包括使化合物xvi与甲磺酰氯在非亲核碱的存在下反应。
57.根据权利要求56所述的方法，其中所述非亲核碱是叔胺。
58.根据权利要求56或57所述的方法，其中所述反应在约-5℃至约5℃之间进行。
59.根据权利要求55-58中任一项所述的方法，所述方法还包括使所述式xv化合物与h2在pd/c催化剂的存在下反应以得到所述式xiv化合物。
60.一种用于制备式i化合物或其盐的方法：
61.根据权利要求60所述的方法，其中所述将所述式ix化合物转化为所述式i化合物包括使所述式ix化合物与酸酐或酰基氯反应以得到式viii化合物：
62.根据权利要求19所述的方法，其中z是c1-c4烷基或c1-c4卤代烷基基团。
63.根据权利要求19所述的方法，其中z是苯基和萘基。
64.根据权利要求62或63所述的方法，所述方法还包括使所述式viii化合物与氰化剂反应以得到式vii化合物：
65.根据权利要求64所述的方法，其中所述氰化剂选自由三甲基甲硅烷基氰化物、二乙基氰化铝、kcn、nacn、tbacn、hcn组成的组。
66.根据权利要求65所述的方法，其中所述氰化剂是三甲基甲硅烷基氰化物。
67.根据权利要求64-66中任一项所述的方法，其中化合物viii与所述氰化剂之间的所述反应在路易斯酸的存在下进行。
68.根据权利要求67所述的方法，其中所述路易斯酸选自由三氟化硼-乙醚络合物(bf3oet2)、ticl4、incl3、agsbf6、碘、znbr2、al(oipr)3、mgcl2、mn(acac)2、mncl2、tmsotf和sncl4组成的组。
69.根据权利要求67所述的方法，其中所述路易斯酸是bf3oet2。
70.根据权利要求64-69中任一项所述的方法，其中化合物viii与所述氰化剂之间的所述反应在包含甲苯、二氯甲烷、2-甲基thf、乙腈、甲醇、1,2-二氯乙烷、硝基甲烷或它们的混合物的溶剂中进行。
71.根据权利要求62-70中任一项所述的方法，所述方法还包括水解所述式vii化合物以得到所述式iii化合物：
72.根据权利要求71所述的方法，其中所述氰基化合物的水解是使用腈水解酶进行酶促水解。
73.根据权利要求72所述的方法，其中所述水解在包含乙醇、甲醇、1-丙醇、2-丙醇、二噁烷、水、thf或它们的混合物的溶剂中进行。
74.根据权利要求71-73中任一项所述的方法，其中所述氰基化合物的水解在约25至约75℃、约30至约70℃、约35至约65℃、约40至约60℃、约45至约60℃、约50至约60℃、或约55℃下进行。
75.根据权利要求62-74所述的方法，其中所述将所述式ix化合物转化为所述式i化合物包括制备式iv化合物：
76.根据权利要求62-75所述的方法，其中所述将所述式ix化合物转化为所述式i化合物包括使所述式iii化合物或所述式iv化合物与氯化剂反应以得到式v化合物：
77.根据权利要求76所述的方法，其中所述氯化剂选自由以下项组成的组：光气、亚硫酰氯、甲磺酰氯、三氯氧磷、五氯化磷、草...
【专利技术属性】
技术研发人员：C·哈里森，C·J·戴维斯，S·R·艾维利特，E·艾莫尔，M·E·奥唐纳，S·沙纳翰，M·S·鲍泰拉，B·A·苏萨，S·M·常吉，B·L·勒万道斯基，M·帕内萨尔，A·麦克特里南，T·K·维杰瑟温嘉，
申请(专利权)人：沃泰克斯药物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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