【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、疼痛是一种保护机制，其允许健康动物避免组织损伤并防止对受伤组织的进一步损伤。尽管如此，在许多情况下，疼痛持续存在超出其作用范围，或者患者会从疼痛的抑制中受益。神经病理性疼痛是一种由感觉神经损伤引起的慢性疼痛形式(dieleman,j.p.等人,普通群体中神经病理性疼痛病状的发病率和治疗(incidence rates and treatmentof neuropathic pain conditions in the general population).《疼痛(pain)》,2008.137(3):第681-8页)。神经病理性疼痛可以分为两类：由神经的全身性代谢损伤引起的疼痛和由离散神经损伤引起的疼痛。代谢性神经病包含疱疹后神经病、糖尿病性神经病和药物诱导的神经病。离散神经损伤适应症包含截肢后疼痛、外科手术后神经损伤疼痛和神经卡压损伤，如神经性背部疼痛。神经病理性疼痛是全世界范围内残疾的主要原因，对患者的睡眠、情绪和功能产生负面影响。《临床疗法(clin.ther.)》,2018 40(6):第828-49页。
2、电压门控钠通道(nav)涉及疼痛信号传导。nav介导许多可激发细胞类型(例如，神经元、骨骼肌细胞、心肌细胞)的动作电位的快速上行冲程，并且因此涉及这些细胞中的信号传导的启动(hille,bertil,可激发膜的离子通道(ion channels of excitablemembranes),第三版.(sinauer联营公司(sinauer associates,inc.),桑德兰,马萨
3、nav形成电压门控离子通道超家族的亚家族，并且包括9个同种型，命名为nav1.1-nav1.9。九种同种型的组织定位不同。nav1.4是骨骼肌的初级钠通道，并且nav1.5是心肌细胞的初级钠通道。nav 1.7、1.8和1.9主要定位在周围神经系统，而nav 1.1、1.2、1.3和1.6是在中枢和周围神经系统中发现的神经元通道。九种同种型的功能行为在其电压依赖性和动力学行为的细节方面类似但不同(catterall,w.a.,goldin,a.l.和waxman,s.g.,国际药理学联合会(international union of pharmacology).xlvii.电压门控钠通道的命名和结构-功能关系(nomenclature and structure-function relationships of voltage-gated sodium channels).《药理学评论(pharmacol.rev.)》57(4),第397页(2005))。
4、在其发现之后，nav1.8通道被鉴定为可能的镇痛靶标(akopian,a.n.,l.sivilotti和j.n.wood,由感受神经元表达的河豚毒素抗性电压门控钠通道(atetrodotoxin-resistant voltage-gated sodium channel expressed by sensoryneurons).《自然(nature)》1996.379(6562):第257-62页)。此后，nav1.8已被证明是钠电流的载体，其维持小背根神经节(drg)神经元中的动作电位放电(blair,n.t.和b.p.bean,河豚毒素(ttx)敏本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(I)化合物
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-A)
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-A-1)
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-B)或(I-C)
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-B-1)或(I-C-1)
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X2a是N或C-R2a；并且R2a是H。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X4a是N、N+-O-或C-R4a；并且R4a是H或卤代，任选地F。
8.根据权利要求1、2、4或6至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X5a是C-R5a；并且R5a是H。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X6a是N或C-R6a；并且R6a是H、卤代，任选地F、C1-C6烷基，任选地CH3或-Si(C1-C6烷基)3，任选地-Si(
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
11.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4b1是H或C1-C6烷基，任选地CH3。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4b2是H或C1-C6烷基，任选地CH3。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5b1是：C1-C6烷基，任选地CH3；C1-C6卤代烷基，任选地CF3；或-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)，任选地-CH2OCH3或-CH2CH2OCH3。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5b2是：C1-C6烷基，任选地CH3；C1-C6卤代烷基，任选地CF3；或-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)，任选地-CH2OCH3或-CH2CH2OCH3。
16.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5b1和R5b2与它们所连接的碳原子一起形成4元杂环基。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X3c是N。
18.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X3c是C-R3c；并且R3c是：H；卤代，任选地F或Cl；C1-C6烷基，任选地CH3；C1-C6卤代烷基，任选地CF3；-(C1-C6亚烷基)-OH，任选地-CH2OH；或-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)，任选地-CH2OCH3。
19.根据权利要求1、2、4或6至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X4c是C-R4c；R4c是H、卤代、OH、-OBn、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基或-L1-L2-(C3-C6环烷基)，其中所述环烷基任选地被1-2个卤代取代；L1是O；并且L2是键或C1-C6亚烷基。
20.根据权利要求3、5或6至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4c是H、卤代、OH、-OBn、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基或-L1-L2-(C3-C6环烷基)，其中所述环烷基任选地被1-2个卤代取代；L1是O；并且L2是键或C1-C6亚烷基。
21.根据权利要求36或37所述的化合物，其中R4c是H、F、OH、-OBn、-OCH3、-OCH2CH3、CHF2、-OCHF2、-OCF3、-O-CH2-(环丙基)或-O-(环丁基)，其中所述环丁基被2个F取代。
22.根据权利要求1、2、4或6至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X5c是C-R5c；并且R5c是H、卤代、OH、-OBn或-L1-L2-(C3-C6环烷基)，其中所述环烷基任选地被1-2个卤代取代；L1是O；并且L2是键。
23.根据权利要求3、5或6至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5c是H、卤代、OH、-OBn或-L1-L2-(C3-C6环烷基)，其中所述环烷基任选地被1-2个卤代取代；L1是O；并且L2是键。
24.根据权利要求22或23所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5c是H、Cl、OH、-OBn或-...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式(i)化合物
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(i-a)
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物具有式(i-a-1)
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物具有式(i-b)或(i-c)
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(i-b-1)或(i-c-1)
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中x2a是n或c-r2a；并且r2a是h。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中x4a是n、n+-o-或c-r4a；并且r4a是h或卤代，任选地f。
8.根据权利要求1、2、4或6至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中x5a是c-r5a；并且r5a是h。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中x6a是n或c-r6a；并且r6a是h、卤代，任选地f、c1-c6烷基，任选地ch3或-si(c1-c6烷基)3，任选地-si(ch3)3。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
11.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4b1是h或c1-c6烷基，任选地ch3。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4b2是h或c1-c6烷基，任选地ch3。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5b1是：c1-c6烷基，任选地ch3；c1-c6卤代烷基，任选地cf3；或-(c1-c6亚烷基)-(c1-c6烷氧基)，任选地-ch2och3或-ch2ch2och3。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5b2是：c1-c6烷基，任选地ch3；c1-c6卤代烷基，任选地cf3；或-(c1-c6亚烷基)-(c1-c6烷氧基)，任选地-ch2och3或-ch2ch2och3。
16.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5b1和r5b2与它们所连接的碳原子一起形成4元杂环基。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中x3c是n。
18.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中x3c是c-r3c；并且r3c是：h；卤代，任选地f或cl；c1-c6烷基，任选地ch3；c1-c6卤代烷基，任选地cf3；-(c1-c6亚烷基)-oh，任选地-ch2oh；或-(c1-c6亚烷基)-(c1-c6烷氧基)，任选地-ch2och3。
19.根据权利要求1、2、4或6至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中x4c是c-r4c；r4c是h、卤代、oh、-obn、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷基、c1-c6卤代烷氧基或-l1-l2-(c3-c6环烷基)，其中所述环烷基任选地被1-2个卤代取代；l1是o；并且l2是键或c1-c6亚烷基。
20.根据权利要求3、5或6至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4c是h、卤代、oh、-obn、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷基、c1-c6卤代烷氧基或-l1-l2-(c3-c6环烷基)，其中所述环烷基任选地被1-2个卤代取代；l1是o；并且l2是键或c1-c6亚烷基。
21.根据权利要求36或37所述的化合物，其中r4c是h、f、oh、-obn、-och3、-och2ch3、chf2、-ochf2、-ocf3、-o-ch2-(环丙基)或-o-(环丁基)，其中所述环丁基被2个f取代。
22.根据权利要求1、2、4或6至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中x5c是c-r5c；并且r5c是h、卤代、oh、-obn或-l1-l2-(c3-c6环烷基)，其中所述环烷基任选地被1-2个卤代取代；l1是o；并且l2是键。
23.根据权利要求3、5或6至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5c是h、卤代、oh、-o...
【专利技术属性】
技术研发人员：E·M·拜克，R·布林，G·埃切巴里亚贾迪，D·斯塔莫斯，Y·施密特，J·蓬蒂洛，S·A·汤姆森，D·M·肖，N·M·艾哈迈德，L·M·卡瓦略梅雷莱斯，S·斯卡拉特，S·S·哈迪达鲁阿，T·D·纽伯特，D·J·赫雷，A·金兹勒，S·J·杜兰特，C·威伊，A·N·维拉尼，K·诺斯，R·雅克，S·M·戈迪斯，B·珈兰，R·M·尼格泰尔，E·I·查迪克，J·L·潘德，B·A·苏萨，D·弗雷斯，J·J·B·牧伊，J·R·奥斯丁，PH·斯托克，
申请(专利权)人：沃泰克斯药物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。