【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、疼痛是一种保护机制，其允许健康动物避免组织损伤并防止对受伤组织的进一步损伤。尽管如此，在许多情况下，疼痛持续存在超出其作用范围，或者患者会从疼痛的抑制中受益。神经病理性疼痛是一种由感觉神经损伤引起的慢性疼痛形式(dieleman,j.p.等人,普通群体中神经病理性疼痛病状的发病率和治疗(incidence rates and treatmentof neuropathic pain conditions in the general population).《疼痛(pain)》,2008.137(3):第681-8页)。神经病理性疼痛可以分为两类：由神经的全身性代谢损伤引起的疼痛和由离散神经损伤引起的疼痛。代谢性神经病包含疱疹后神经病、糖尿病性神经病和药物诱导的神经病。离散神经损伤适应症包含截肢后疼痛、外科手术后神经损伤疼痛和神经卡压损伤，如神经性背部疼痛。
2、电压门控钠通道(nav)涉及疼痛信号传导。nav是电信号传导的生物介质，因为其介导许多可激发细胞类型(例如，神经元、骨骼肌细胞、心肌细胞)的动作电位的快速上行冲程。这些通道在正常生理学中的作用、钠通道基因中的突变引起的病理状态、动物模型中的临床前工作以及已知钠通道调节剂的临床药理学的证据都表明nav在痛觉中的核心作用(rush,a.m.和t.r.cummins,痛苦的研究：一种选择性靶向nav1.8钠通道的小分子抑制剂的鉴定(painful research:identification of a small-molecule inhibit
3、nav形成电压门控离子通道超家族的亚家族，并且包括9个同种型，命名为nav1.1-nav1.9。九种同种型的组织定位不同。nav1.4是骨骼肌的初级钠通道，并且nav1.5是心肌细胞的初级钠通道。nav1.7、1.8和1.9主要定位在周围神经系统，而nav1.1、1.2、1.3和1.6是在中枢和周围神经系中发现的神经元通道。九种同种型的功能行为在其电压依赖性和动力学行为的细节方面类似但不同(catterall,w.a.,goldin,a.l.和waxman,s.g.,国际药理学联合会(international union of pharmacology).xlvii.电压门控钠通道的命名和结构-功能关系(nomenclature and structure-function relationships of voltage-gatedsodium channels).《药理学评论(pharmacol.rev.)》57(4),第397页(2005))。
4、在其发现之后，nav1.8通道被鉴定为可能的镇痛靶标(akopian,a.n.,l.sivilotti和j.n.wood,由感受神经元表达的河豚毒素抗性电压门控钠通道(atetrodotoxin-resistant voltage-gated sodium channel expressed by sensoryneurons).《自然(nature)》1996.379(6562):第257-62页)。此后，nav1.8已被证明是钠电流的载体，其维持小背根神经节(drg)神经元中的动作电位放电(blair,n.t.和b.p.bean,河豚毒素(ttx)敏感性na+电流、ttx抗性na+电流和ca2+电流在伤害性感觉神经元的动作电位中的作用(roles of tetrodotoxin(ttx)-sensitive na+current,ttx-resistant na+current,and ca2+current in the action potentials of nociceptive sensoryneurons).《神经科学杂志(j.neurosci.)》,2002.22(23):第10277-90页)。nav1.本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(I)化合物
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-A)
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-A-1)
4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-B)
5.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-B-1)
6.根据权利要求1、2和4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X2a是C-R2a；并且R2a是H。
7.根据权利要求1、2、4和6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X3a是N。
8.根据权利要求1、2、4、6和7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X5a是N或C-R5a；并且R5a是H、卤代或CH2OH，
9.根据权利要求1、2、4和6至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X6a是N或C-R6a；并且R6a是H，
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4b1是H或C1-C6烷基，
11.根据权利要求1
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5b1是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5b2是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2c是OH、卤代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基，
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X3c是N或C-R3c；并且R3c是H、卤代、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，
16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X4c是C-R4c；并且R4c是H、卤代、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基，
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X5c是C-R5c；并且R5c是H。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X6c是C-R6c；并且R6c是H。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rd是(CH2)pH，
20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rd是(CHRe)n(CH2)pH，
21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rd是(CH2)m(CHRe)nH，
22.一种选自表A的化合物或其药学上可接受的盐。
23.一种化合物，其选自：
24.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物，其呈非盐形式。
25.一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1至23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求24所述的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体或媒介物。
26.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求24所述的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体或媒介物。
27.一种抑制受试者的电压门控钠通道的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据权利要求1至23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、根据权利要求24所述的化合物或根据权利要求25或26所述的药物组合物，
28.一种治疗受试者的慢性疼痛、肠道疼痛、神经病理性疼痛、肌肉骨骼疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌性疼痛、特发性疼痛、术后疼痛、内脏疼痛、多发性硬化、夏科-马里-图思综合征(Charcot-Marie-Tooth syndrome)、失禁、病理性咳嗽或心律不齐或减轻其严重程度的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、根据权利要求24所述的化合物或根据权利要求25或26所述的药物组合物。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述方法包括治疗所述受试者的神经病理性疼痛或减轻其严重程度，
30.根据权利要求28所述的方法，其中所述方法包括治疗所述受试者的肌肉骨骼疼痛或减轻其严重程度，
31.根据权利要求28所述的方法，其中所述方法包括治疗所述受试者的急性疼痛或减轻其严重...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式(i)化合物
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(i-a)
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(i-a-1)
4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(i-b)
5.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(i-b-1)
6.根据权利要求1、2和4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中x2a是c-r2a；并且r2a是h。
7.根据权利要求1、2、4和6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中x3a是n。
8.根据权利要求1、2、4、6和7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中x5a是n或c-r5a；并且r5a是h、卤代或ch2oh，
9.根据权利要求1、2、4和6至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中x6a是n或c-r6a；并且r6a是h，
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4b1是h或c1-c6烷基，
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4b2是h或c1-c6烷基，
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5b1是c1-c6烷基或c1-c6卤代烷基，
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5b2是c1-c6烷基或c1-c6卤代烷基，
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2c是oh、卤代、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基或c1-c6卤代烷氧基，
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中x3c是n或c-r3c；并且r3c是h、卤代、c1-c6烷基或c1-c6卤代烷基，
16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中x4c是c-r4c；并且r4c是h、卤代、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基或c1-c6卤代烷氧基，
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中x5c是c-r5c；并且r5c是h。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中x6c是c-r6c；并且r6c是h。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中rd是(ch2)ph，
20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中rd是...
【专利技术属性】
技术研发人员：E·M·拜克，R·布林，G·埃切巴里亚贾迪，D斯塔默斯，Y·施密特，J·蓬蒂洛，S·A·汤姆森，D·M·肖，N·M·艾哈迈德，L·M·卡瓦略梅雷莱斯，S·斯卡拉特，S·S·哈迪达鲁阿，TD纽伯特，D·J·赫雷，周竞兰，S·J·杜兰特，C·威伊，A·N·维拉尼，K·诺斯，J·多德，M·E·奥唐纳，B·珈兰，R·M·尼格泰尔，E·I·查迪克，J·L·潘德，
申请(专利权)人：沃泰克斯药物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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