用于治疗炎性疾病的新方法技术

本发明专利技术提供用于防止、预防和治疗诸如类风湿性关节炎的炎性疾病的方法和药物组合物，所述药物组合物包含蛋白质胆盐激活脂肪酶(BSSL)的拮抗剂。本发明专利技术还涉及包含BSSL拮抗剂的药物组合物以及它们在用于防止、预防和治疗诸如类风湿性关节炎的炎性疾病的方法中的用途。根据本发明专利技术使用的适合的BSSL拮抗剂是BSSL抗体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术提供用于防止、预防和治疗诸如类风湿性关节炎的炎性疾病的方法和药物组合物，所述药物组合物包含蛋白质胆盐激活脂肪酶(BSSL)的拮抗剂。本专利技术还涉及包含BSSL拮抗剂的药物组合物以及它们在用于防止、预防和治疗诸如类风湿性关节炎的炎性疾病的方法中的用途。
技术介绍
炎性疾病-类风湿性关节炎炎症是人体对损伤或感染、过敏或化学刺激的反应，其可导致各种炎症性疾病或病症，例如与过敏相关的炎症、与氧化一氮的产生相关的炎症、与皮肤、腹部、外周或中枢神经系统、眼或泪腺、耳、鼻、口、肺、心脏、肝脏、胰腺、甲状腺、脂肪组织、肾脏、关节或血管相关的炎症或者与感染、外伤或自身免疫相关的炎症。类风湿性关节炎(RA)是慢性、炎性、全身性自身免疫疾病，其影响约1％的西方社会总人口(Gabriel 2001)。该疾病过程导致关节软骨和骨的进行性损伤。这一损伤由免疫应答和非抗原特异性固有炎性过程引起。该疾病的特征是单关节或多关节的关节发炎并且嗜中性粒细胞大量聚积在滑膜液和组织中。滑膜液中的嗜中性粒细胞通过释放蛋白酶和产生氧化剂引起软骨损伤，抑制嗜中性粒细胞浸润入发炎的关节是防止该疾病进展的方法正变得越来越明显(Hallett 2008)。目前对RA的治疗包括用于疼痛治疗的非甾体抗炎药(NSAID)、缓解疾病的抗风湿药物(DMARD)和靶向特异的促炎性细胞因子或各种细胞类型的细胞表面受体的生物制剂。但是仍然需要炎性疾病特别是慢性炎性疾病的替代药物治疗。因此需要鉴定出参与炎性信号转导和过程的新的独特的靶点，其可用作研发用于治疗、预防或防止炎性疾病的创新性治疗药物的基础。胆盐激活脂肪酶胆盐激活脂肪酶(BSSL)还被称作羧基酯脂肪酶(CEL)或胆盐依赖性脂肪酶(BSDL)，在至今为止所研究的所有物种中其为在外分泌胰腺中表达并且被分泌进入肠腔的裂解脂肪的酶。在包括人类在内的一些物种中，BSSL还可由泌乳的乳腺表达并且与乳汁一起分泌。BSSL具有宽泛的底物特异性，其具有水解多种不同的底物的能力，例如胆固醇酯、三酰基、二酰基和单酰基甘油、脂溶性维生素酯、磷脂、半乳糖脂以及神经酰胺(Hui和Howies 2002)。最初认为BSSL的生理学功能限于小肠中和水解食物中的脂肪(Hemell等人，1997)。胰液中高度富含BSSL(多达总蛋白含量的5％)和BSSL水解多种脂质的能力使研究人员提出了BSSL在脂质消化和吸收中的多种功能。BSSL在胆固醇酯的吸收中具有关键作用(Fait等人，2002)，这一点在缺乏BSSL(CEL基因)的小鼠中得到验证(Howies等人，1996)。尽管认为这是其在成人中的主要功能，但是它很可能还有助于新生儿中甘油三酯的消化和吸收(Lindquist和Hernell 2010)。已发现BSSL以较低的但是明显的水平存在于健康个体的血清中(Blackberg等人，1985)并且目前的研究已表明BSSL参与脂蛋白代谢和动脉粥样硬化的调节(Hui和Howies 2002)。BSSL的潜在功能以及甚至是循环BSSL水平升高是否是动脉粥样硬化的风险因素或可防止动脉粥样硬化这一问题仍不清楚。最初报道了测定为胆固醇酯酶活性的BSSL与血清中的总脂蛋白和低密度脂蛋白(LDL)-胆固醇水平之间的令人惊异的显著的正相关性(Hui和Howies 2002)。接着证明了BSSL与动脉粥样硬化斑块内的平滑肌细胞(SMC)相关并且在体外诱导血管SMS增殖(Auge等人2003)。一项使用转基因小鼠的研究表明BSSL的巨噬细胞表达具有促动脉粥样硬化性，有利于胆固醇酯积累和泡沫细胞形成(Kodvawala等人，2005)。由这些研究判断，BSSL可能为动脉粥样硬化的风险因素。另一方面，BSSL降低氧化的LDL中的溶血磷脂胆碱的含量，由此减少氧化的LDL在巨噬细胞中的积累(Hui和Howies 2002)，并且已表明其通过与清道夫受体BI途径的直接或间接相互作用在高密度脂蛋白胆固醇酯的肝脏选择性摄取和代谢中起到生理学作用(Camarota等人，2004)，这表明血清中的BSSL可防止动脉粥样硬化。BSSL蛋白人BSSL蛋白(由CEL基因编码)是722个氨基酸的单链糖蛋白(Nilsson等人，1990)。该酶被合成为具有20个氨基酸的信号肽的742个氨基酸的前体。已推测出调节酶的活性的两个胆盐结合位点和蛋白酶抗性(Hui 1996)以及鞘脂结合结构域(SBD)(Aubert-Jousset等人，2004)。通过示意图可将该酶分成两部分：i)与乙酰胆碱酯酶和一些其它的酯酶具有显著同源性的N-端结构域。在该部分中存在已提出的催化三分子(Serl94(包含于GESAG基序中)、Asp320和His435)和N-糖基化位点Asnl87、肝素结合位点(推测位于1-100位)以及两个链内二硫键(Cys64-Cys80和Cys 246-Cys257)。已发现所述肝素结合能力位于由氨基酸1-445组成的分子部分中(Spilburg等人，1995)并且所述肝素结合结构域事实上可能是由含不同序列组成的三维结构。BSSL的肝素结合性质被认为对于与细胞膜例如肠细胞膜的相互作用非常重要(Fait 2002)。ii)具有数量不同的包含相似的但是不相同的重复序列(11个氨基酸)的串联重复(VNTR)的C-端部分(由外显子11编码)。人类中最常见的形式包含16个重复序列，但是个体和等位基因之间的重复数量存在差异(Lindquist等人，2002)。重复序列之后为11个氨基酸的额外的尾区(该尾区长于对应的大鼠和小鼠酶)。所述重复序列富含脯氨酸，每一个重复单位内存在天冬氨酸并且一些重复单位内存在谷氨酸，这些使得该区具有强酸性并且导致该蛋白质具有低等电点。据报道富含脯氨酸的重复序列的数量在物种之间变化很大，通常小鼠和牛中为3个，大鼠中为4个，人类中为16个，大猩猩中为39个(Hui和Howies 2002；Madeyski等人1999)。这一重复单位的数量的多样性可解释所观察到的物种之间该蛋白质的大小差异；小鼠BSSL是74kDa蛋白质，而在重复区被广泛糖基化的人BSSL具有120-140kDa的表观分子量；所述重复序列携带了该蛋白质的大部分的15-35％碳水化合物。重复序列的数量和糖基化的差异均可解释变化的表观分子量(Lindquist等人2002)。已通过分析人乳汁BSSL的分离的C-端部分(氨基酸528-722)证明人乳汁BSSL的16个重复序列中可能本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.04.08 SE 0950228-7;2009.10.23 US 61/254,2211.防止、预防和/或治疗炎性疾病的方法，包括向需要此类治疗的个体
给药药学有效量的BSSL拮抗剂。
2.权利要求1所述的方法，其中所述BSSL拮抗剂是特异结合于人
BSSL的抗体或抗体片段。
3.权利要求2所述的方法，其中所述抗体是单克隆抗体。
4.权利要求1所述的方法，其中所述BSSL拮抗剂是包含与编码人
BSSL的多聚核苷酸序列或与其互补的序列的一部分互补的序列的
RNAi分子或反义多聚核苷酸。
5.权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述炎性疾病选自与自身
免疫疾病、过敏相关的炎症，与呼吸道、胃肠道疾病相关的炎症，
与骨和关节相关的炎症，与结缔组织重建或肌骨骼病、心脏病或血
管相关的炎症，与氧化一氮的产生相关的炎症，与皮肤、腹部、外
周或中枢神经系统、眼或泪腺、耳、鼻、口、肺、心脏、肝脏、胰
腺、甲状腺、肾脏、生殖泌尿道相关的炎症，或与感染或外伤相关
的炎症。
6.权利要求5所述的方法，其中所述炎性疾病是类风湿性关节炎。
7.用于防止、预防和/或治疗炎性疾病的药物组合物，包含BSSL拮抗
剂和药学可接受的载体或赋形剂。
8.权利要求7所述的药物组合物，其中所述BSSL拮抗剂是特异结合
于人BSSL的抗体或抗体片段。
9.权利要求8所述的药物组合物，其中所述抗体是单克隆抗体。
10.权利要求7所述的药物组合物，其中所述BSSL拮抗剂是包含与编
码人BSSL的多聚核苷酸序列或与其互补的序列的一...

【专利技术属性】
技术研发人员：奥勒·赫奈尔，苏珊·林德奎斯特，伦纳特·古斯塔夫·伦德贝格，
申请(专利权)人：奥勒·赫奈尔，苏珊·林德奎斯特，伦纳特·古斯塔夫·伦德贝格，
类型：发明
国别省市：