治疗炎症性疾病的组合物和方法技术

本申请公开了用于治疗和预防与炎症性疾病和障碍相关的炎症的组合物和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗炎症性疾病的组合物和方法相关申请的交叉引用本申请要求2010年8月4日申请的美国申请系列No.61/370,635的申请日的权益，本文以引证的方式结合其公开内容。与联邦资助的研究或开发有关的陈述本专利技术受到政府支持(GrantNo.K08HL091127-01)，由TheNationalInstitutesofHealth授权。政府对本专利技术拥有某些权利。背景衍生自5-脂氧合酶途径(a.k.a.白细胞三烯)的代谢物家族在许多疾病中表现出了促炎症有害分子的特性(Shim等人2006;Vargaftig等人2003;Sayers等人2003;Peters-Golden等人2002;Avis等人2001;Profita等人2000;Wilborn等人1996;Sperling等人1992)。下游5-脂氧合酶代谢物的两个主要类别是半胱氨酰白细胞三烯(cLTs)(Capra等人2006;Asakura等人2004;Espinosa等人2003;Chibana等人2003;Ellis等人1994)和白细胞三B4(LTB4)。作为LTB4合成的限速酶，LTA4水解酶(LTA4H)具有两种催化活性：环氧水解酶活性(LTA4HEH活性)，其引导上游5-脂氧合酶代谢物并且合成LTB4(Stenson等人1984;Maycock等人1982)，和氨肽酶活性(LTA4HAP活性)，其裂解各种肽的N-末端。LTB4通过两种已知的受体LTB4受体1和2来产生其生物效果(DelPrete等人2007;Pettersson等人2005;Gaudreault等人2005;Scott等人2004;Tarlowe等人2003;Jackson等人1999;Hullot等人1997;Showell等人1995;Fretland等人1995;Lawrence等人1994;Fretland等人1989)。迄今为止，已经认为LTB4在炎症位点对嗜中性白细胞、单核白细胞、树状细胞和胸腺依赖性细胞的趋化作用和/或活化中起到重要作用的生物分子。因此，过度产生的LTB4在与嗜中性和/或单核细胞异常的炎症疾病相关的疾病中与组织损伤和结果不良有关，疾病例如哮喘(Turner等人1996;Radeau等人1990;Wardlaw等人1989)，慢性阻塞性肺病(COPD)(Profita等人2005;Hubbard等人1991;Tanno等人1988;O'Driscoll等人1984)，囊性纤维化(Lawrence等人1994;Carpagnano等人2003;Lawrence等人1993;Lawrence等人1992;Cromwell等人1982)，炎症性肠疾病(Bouchelouche等人1995;Nielsen等人1987;Lobos等人1987)，冠状动脉病(Linsel-Nitschke等人2008;Topol等人2006)，急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和急性肺损伤(ALI)(Hicks等人2010;Loick等人1994;Sun等人1990;Sprague等人1990;Goldman等人1986)，普通感冒(Widegren等人2011;Kostikas等人2005;Callan等人1988)和炎症性关节炎(Senoh等人1993;Sprague等人1989;Mehta等人1989;Mehta等人1987)。随后，药物策略包括企图在局部组织抑制LTB4的产生(包括能够提供完全抑制LTA4H活性的药剂)或拮抗LTB4受体。然而，在受试验的人中，对于那些药剂的几个大量药物研究产生矛盾或微不足道的结果(Diaz-Gonzalez等人2007;Hawkey等人1997;Roberts等人1997;Schmitt-Groho等人2005)。本专利技术概述本专利技术提供了靶向AP活性(例如，LTA4H的AP活性)，从而改变炎症途径，并由此改变炎症反应、疾病和/或组织重新塑造的化合物和组合物。在一个实施方案中，本专利技术提供了预防、抑制或治疗炎症性疾病的化合物和组合物，这些疾病包括但不局限于：慢性阻塞性肺病(COPD)，哮喘，囊性纤维化，炎症性肠病，冠状动脉病，普通感冒，急性呼吸窘迫综合征/急性肺损伤，流感相关的肺炎和炎症性的关节炎。虽然LTA4HEH活性可水解LTA4，以合成LTB4，但认为这是导致疾病的致病过程，并且认为LTA4H的氨肽酶活性(LTA4HAP)可调节和有助于炎症的消退。因此，能够改变AP活性的化合物可以改变炎症反应(急性或慢性)，并被用于预防、抑制和/或治疗炎症性的疾病。不希望被任何具体理论所束缚，假设至少一些药物不能约定靶向LTA4H酶活性，这可能是除了抑制LTA4HEH活性之外还无选择地抑制了LTA4HAP活性的结果。抑制LTA4HAP活性可以抑制有害炎症的消退，由此促进炎症。抑制LTA4H的两种催化活性的竞争结果，可以降低或消除任何有益效果，并且从企图抑制LTA4H的角度来说，自相矛盾地导致有害影响。在炎症和组织重新塑造的位点，通常同时存在夸张水平的白细胞三烯B4(LTB4)。与没有肺气肿的肺相比较，在患有肺气肿的人肺组织中，检测到显著水平的LTB4(9,497±2,839对4,142±1,173pg/mL，n=9对10，P=0.04)。为了进一步确定LTB4在肺气肿的发病机理中的生物作用，对接触鼻内弹性酶或载体对照物的野生型(WT)和LTA4水解酶-/-小鼠(LTB4缺乏，LTA4H-/-)的肺进行比较。在WT小鼠中，而不是在LTA4H-/-小鼠中，鼻内给予弹性酶引起LTB4在肺中累积，并且在接触弹性酶之后的14和28天之间，导致肺气肿的逐渐恶化。与接触弹性酶的LTA4H-/-小鼠相比较，在接触弹性酶的WT小鼠中，死前生理机能证明了（Premortemphysiologydocumented）肺顺应性提高(利用Flexivent测定)(0.058±0.005对0.041±0.002mL/cmH2O压力)。与接触弹性酶的LTA4H-/-小鼠相比较，在接触弹性酶的WT小鼠中，死后的形态测量学证明总肺体积（volumes）和肺泡大小增大(利用排气量和肺泡的弦长（chordlength）评价来测定)。虽然与接触弹性酶的WT小鼠相比较，发现接触弹性酶的LTA4H-/-小鼠具有显著轻微的肺气肿，但自相矛盾地发现，与接触弹性酶的WT小鼠相比较，接触弹性酶的LTA4H-/-小鼠的D45(高)CD11b(高)Ly6G(高)白细胞的流入显著地延迟(渗透提高)，这与嗜中性白细胞一致。这导致一种推测：在LTA4H-/-小鼠中的无效突变不是完全有益的，因此，显然在LTA4H-/-小鼠中存在一些促进嗜中性炎症消退的机理，而且LTA4HEH-/-和LTA4HAP+/+小鼠可能具有中间表型，例如，对弹性酶引起的肺气肿更不敏感/针对弹性酶引起的肺气肿受到保护。总的说来，这些数据表明，LTA4H酶和LTB4在调节与嗜中性肺部炎症相关的肺气肿的发病机理方面起到重要作用。由此，正如下文所描述的那样，在小鼠中，肺部气肿性的COPD用于检测LTA4HAP活性对肺气肿严重程度的抑制或增加的效果。Jiang等人(2008)证明，1-甲氧基-4-苯氧基苯可上调LTA4HAP活性，然本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.08.04 US 61/370,6351.提高白细胞三烯A4水解酶的氨肽酶活性的式(I)化合物在制备预防、抑制或治疗哺乳动物炎症的药物中的用途，其中式(I)为或其任何可药用盐；其中式(I)化合物任选是包合络合物的形式。2.权利要求1的用途，其中哺乳动物是人。3.权利要求1或2的用途，其中哺乳动物患有COPD，哮喘，囊性纤维化，炎症性肠病，冠状动脉病，ARDS，急性肺损伤，普通感冒，流感病毒感染，或炎症性的关节炎。4.权利要求1或2的用途，其中给药是局部给药。5.权利要求1或2的用途，其中给药是系统给药。6.权利要求1或2的用途，其中给药是注射给药。7.权利要求1或2的用途，其中给药是鼻内给药。8.权利要求1或2的用途，其中给药是静脉内给药。9.权利要求1或2的用途，其中该药物包含式(I)化合物和可药用载体。10.权利要求9的用途，其中该可药用载体包括脂质体、纳米颗粒、微粒或环状寡糖。11.权利要求1或2的用途，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：YM辛，M佩奇，
申请(专利权)人：弗吉尼亚大学专利基金会，乔治敦大学，
类型：
国别省市：