在炎症性疾病的治疗中使用的用于调节N-酰基乙醇胺的特异性酰胺酶的组合物和方法技术

本发明专利技术涉及在炎症疾病的治疗中有用的用于调节能够水解N-酰基乙醇胺的酰胺酶的组合物和方法。具体地，本发明专利技术涉及通式(I)的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体和混合物、多晶型物、盐、溶剂化物，用于作为药物使用，其中：(a)R是具有13至19个碳原子的直链烷基或带有双键的具有13至19个碳原子的烯基；(b)X是O或S；(c)Y是2个或3个碳原子的亚烃类残基，可选地取代有一个或两个彼此相同或不同的并且选自由以下组成的组中的基团：-CH3、-CH2OH、-COOCH3、-COOH。Y优选可以是：-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-C(CH3)2-、-CH2-CH(CH2OH)-、-CH2-C((CH2OH)2)-、-CH＝CH-、-CH2-CH(COOCH3)-、-CH2-CH(COOH)。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】在炎症性疾病的治疗中使用的用于调节N-酰基乙醇胺的特异性酰胺酶的组合物和方法
本专利技术涉及用于调节能够水解N-酰基乙醇胺的酰胺酶的可用于治疗炎症性疾病的组合物和方法。
技术介绍
棕榈酰乙醇胺(palmitoylethanolamide，PEA)，属于N-酰基乙醇胺(NAE)家族的脂类物质，目前被认为是能够以受神经支配的外周组织水平和中枢神经、脊髓和脊髓上的(supra-spinal)组织水平两者控制组织的反应性和相关的炎症和疼痛现象的重要内源性分子。实际上，PEA极大降低了由物质P引起的神经原性(neurogenic)炎症，并且其在许多其他形式的急性炎症中发挥的抗炎剂作用，急性炎症例如右旋糖酐、福尔马啉和角叉菜胶浮肿；被动皮肤过敏反应(passiveskinanaphylaxis)、TPA水肿、小鼠中的DNFB(二硝基氟苯)皮炎和狗中的过敏性皮炎。此外，还已知PEA甚至在慢性炎症模型中发挥相当大的抗炎剂作用，如，例如角叉菜胶肉芽肿。还发现在动物模型和人类病理学中PEA都用于积极地控制由神经系统(中枢神经和外周神经)的病变或改变引起的神经性疼痛。最后，最近的证据已经显示PEA减轻神经炎症的能力，神经炎症表征中枢神经系统的许多疾病，如多发性硬化和阿尔茨海默氏病。FAAH(脂肪酸酰胺水解酶)和NAAA(N-酰基乙醇胺水解酸酰胺酶(N-AcylethanolaminehydrolyzingAcidAmidase))酶是特异的内源性水解酶，其或多或少特异地降解N-酰基乙醇胺(NAE)；特别是NAAA，是目前认为的用于PEA降解的特异性酰胺酶。数年来，N-酰基乙醇胺降解酶被认为是治疗的靶标，在于认为阻断它们或多或少特异地导致内源性PEA的组织增加，对于治疗炎性疾病及相关的疼痛可能是有用的。特别地，揭示了遗传地FAAH缺乏的动物表型(FAAH-敲除动物)，和酶的药理学阻断，决定了许多实验模型中的炎症反应的减少。为了达到药理学阻断FAAH的目标，合成了各种具有“URB-n”标记的氨基甲酸酯/盐化学结构，能够不可逆地抑制FAAH。特别地，URB597标记的分子(环己基氨基甲酸3'-氨基甲酰基-联苯-3-基酯)显示能够极大减少在各种实验模型中的发炎，包括角叉菜胶水肿，实验性结肠炎，LPS诱导的下丘脑炎症反应和LPS炎症性疼痛。这些化合物的腹膜内给予对于中枢神经系统具有极大地副作用。最近的研究已经获得FAAH酶阻断剂的合成，所谓的第二代类型，仍然是氨基甲酸酯/盐化学型，包括URB694标记的化合物，特征为相对于FAAH的更高活性和更有利的药代动力学特征。最后合成了能够阻断外周FAAH而不影响中枢系统的分子。这类研究获得了对羟基苯的合成，衍生物标记为URB937，不能够穿过完整的血脑屏障。其他研究改为集中在属于芳基哌嗪基脲家族的一系列的FAAH阻断剂，包括标记为JNJ-1661010的化合物：通过与相同的酶的半稳定的共价键表现出在抑制FAAH-2中是选择性的分子。其他研究团队合成了具有插入β-内酰胺环的酰亚胺官能的、能够可逆地抑制FAAH的特异性酶的阻断剂。除了FAAH阻断剂之外，近期还合成了选择性的NAAA酶阻断剂(其中认为NAAA对于降解PEA是高度特性的)，如(S)-N-(2-氧代-3-氧杂环丁基)-3-苯基丙胺((S)-N-(2-oxo-3-oxetanyl)-3-phenylpropionamide)，能够选择性地阻断NAAA，并因此降解PEA。在其中目标为确定N-酰基乙醇胺(并且特别是PEA)的内源性水平升高的对于或多或少是选择性的但是对阻断FAAH和/或NAAA越来越具活性的分子的研究中，直到最近并未认为用非生理性物质获得的药理学阻断并且因此对生物体来说非生理上迅速地可代谢的，可以决定代谢改变，甚至相当大的。并且由于旨在调整由生物体的具体的细胞(如，例如肥大细胞(mastocites)、小胶质细胞(microglia)、星形胶质细胞(astroglia)，反过来旨在调节中枢性或外周性致敏)基于需求产生的底物(如，PEA)的可用性的酶的调节性作用的事实，这是极其困难的。实际上观察到阻断FAAH能够决定细胞炎症性活性亢进的矛盾的效应。这可能依赖于这样的事实，即，为了对包含在神经原性炎症和神经炎症活动中的细胞合适地发挥其调节性作用，在决定对参与调节细胞的活化的受体复合物(PPAR-ex，CB2、GPR-55，等)的多效作用时，PEA必须快速转化成其组成部分(棕榈酸和乙醇胺)。此外，重复记录了阻断FAAH(例如通过URB597)后的矛盾效应；阻断降解酶决定内源性大麻素系统的不平衡，内源性大麻素(endocannabinoid)系统在于(consistingin)例如在给特定脑区中的2-花生四烯酸甘油(2-Arachidonoylglycerol，2-AG)的水平的降低，并且在脊髓中同时随着大麻素(Anandamide，AEA)的增加，由于对CB受体(并且特别是CBi)的紧张性作用(toniceffect)的改变，发现增加是非常危险的。还应该记住目前已知的许多N-酰胺酶的降解酶的合成阻断剂显示出对靶标酶的差的选择性。URB597，例如，抑制肝酯酶超过40％。从上面已经提到的内容产生了需求，在潜在的炎症性刺激存在下，对于药理学调节-并非阻断-对于N-丙酰胺酶的特异性酰胺酶，并且具体地，NAAA酶，为了不改变细胞的敏感调节生物平衡，以维持其正确的动态平衡，使用快速按需合成和同样地快速降解PEA的彼此密切地相互连接的生物机制复合物。在目前已知的噁唑和噻唑的化学结构中，用于尝试抑制FAAH的仅有的那些包括一些酮杂环结构(实际上酮-噁唑或酮-噻唑)。相反，虽然从文献上已知脂肪酸的的噁唑啉衍生物，至今这种类型的结构从未对于抑制FAAH和/或NAAA，或对于对所述炎症过程可能的抑制活性进行评价。特别是，在制备具体的聚-2-噁唑啉聚合物的过程中，目前已经将PEA噁唑啉排他地用作合成中间体。
技术实现思路
本专利申请的专利技术人令人惊讶地地发现，通过在于使用同时具有两种重要活性的噁唑或噻唑分子的新方法，可以药学上获得NAAA(PEA的特异性降解酶)的调节，两种重要活性为：a)调节和不阻断PEA的特异性酰胺酶(上面提及的NAAA酶)的酶活性的能力；b)完全通过生理学上的过程被快速转化成用于相同酶的特异性底物PEA的能力。因此，同时提供有上述活性的分子，一方面能够优化NAAA酶的活性，从而确定生物学上可用的酰胺(具体是PEA)的最大可用性，并且同时地，通过特异性酰胺酶的活性，保证必不可少地“返回”至酰胺分子的组成部分(在PEA的情况下是棕榈酸和乙醇胺)的生物学系统，从而避免干扰进一步按需生理合成PEA。具体地，本专利申请的专利技术人“令人惊奇地发现”PEA的噁唑啉能够同时有效地抑制(虽然相对于迄今已知的阻断剂较弱)与相似的非环状结构(PEA)相反的NAAA酶，并因此，决定显著地高于由相似的非环状结构(PEA)决定的抗炎剂作用。此外，专利技术人发现衍生自具有包含14至20个碳原子的链的饱和或单不饱和脂肪酸的酰胺的其他噁唑、噁嗪或噻唑结构(其中一些已知而其他的未知)也能决定NAAA酶的抑制。具体实施方式本专利技术涉及通式(I)的化合物：其对映异构体、非对本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式(I)的化合物其对映异构体、非对映异构体、外消旋体和混合物、多晶型物、盐、溶剂化物，用于作为药物使用，其中：(a)R是具有13至19个碳原子的直链烷基或带有双键的具有13至19个碳原子的烯基；(b)X是O或S；(c)Y是2个或3个碳原子的亚烃类残基，可选地取代有1个或2个彼此相同或不同的并且选自由以下组成的组中的基团：‑CH3、‑CH2OH、‑COOCH3、‑COOH。Y优选可以是：‑CH2‑CH2‑、‑CH2‑CH2‑CH2‑、‑CH(CH3)‑CH2‑、‑CH2‑CH(CH3)‑、‑CH2‑C(CH3)2‑、‑CH2‑CH(CH2OH)‑、‑CH2‑C((CH2OH)2)‑、‑CH＝CH‑、‑CH2‑CH(COOCH3)‑、‑CH2‑CH(COOH)‑。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种通式(I)的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体和混合物、多晶型物、盐在制备用于作为具有FAAH和NAAA酶的抑制性调节剂活性的抗炎剂使用的药物中的应用：所述通式(I)的化合物选自：-2-十五烷基-2-噁唑啉；-2-十七烷基-2-噁唑啉；-2-十三烷基-2-噁唑啉；-2-(8-十七碳烯基)-2-噁唑啉；和-...

【专利技术属性】
技术研发人员：弗朗切斯科·德拉瓦莱，玛丽亚·费代丽卡·德拉瓦莱，加布里埃莱·马尔科隆戈，温琴佐·迪马佐，萨尔瓦托雷·库佐克雷亚，
申请(专利权)人：爱普泰克集团有限公司，
类型：发明
国别省市：意大利;IT