治疗和/或预防慢性炎症疾病的菌株制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗和/或预防慢性炎症疾病，尤其是慢性炎症性风湿病的以保藏号I-2745保藏于国家培养物和微生物保藏中心的益生菌菌株枯草芽孢杆菌CU1，通过培养所述菌株获得的细胞和包含通过培养所述菌株获得的细胞的组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术设及炎症疾病领域。其尤其设及益生菌菌株在治疗和/或预防慢性炎症疾 病，特别是慢性炎症性风湿病中的用途。
技术介绍
炎症是响应对人体内源性或外源性攻击的机体防御机制。物理、化学或感染性因 素可W是炎症外源性因子的来源。代谢因素、血管形成问题或异常免疫反应可W是炎症内 源性因子的来源。在运些因子之一存在的情况下，炎症机制将通过一系列顺次步骤反应： -血管渗出性反应造成阻塞（充血），即炎性水肿和白细胞渗出， -由炎性肉芽肿形成组成的细胞反应，[000引-清创术，和 -受损区域的修复和愈合。 然而，由于病原菌或内源性因子的持久性，炎症有时候可W是有害的，例如类风湿 性关节炎中的自身免疫疾病。随后其对机体的损害继续发展，引起不受控的免疫反应和伴 有组织（例如关节组织）损坏的慢性炎症。 类风湿性关节炎是一种自身免疫的进展的慢性炎症性风湿性疾病，它影响全身的 关节，造成醒来时关节疼痛、肿胀和僵硬。其称之为进展性的，因为在大多数情况下，它通过 穿插或多或少长时间平静的炎症期发生进展。 它也可W发生在其他组织，运些关节外表现可能危及患者的生命。 类风湿性关节炎影响大约1%的人群，其中主要是女人，每3个案例中有一个是男 性，且已知发病率随年龄增长而增长。 第一种症状出现在手指或脚的小关节。随着时间的推移，慢性炎症导致骨和软骨 的破坏和进展性残疾。如果炎症持续，它可W破坏软骨、周围的骨组织、肌腫和关节初带。因 此，该疾病常常导致关节变形和残疾。 更具体地，类风湿性关节炎的特征是关节滑膜的炎症，其导致炎症细胞在滑膜液 中的异常渗透。 最初，血管的异常增殖允许促炎性细胞（淋己细胞，包括CD4、单核细胞、多形核白 细胞和中性粒细胞）大量涌入滑膜和关节内空间。 滑膜成纤维细胞增生W及淋己细胞（T、CD4和B)和巨隧细胞的渗透随后导致形成 滑膜血管繫，其引起滑膜炎症，也称为滑膜炎。运些不同的细胞异常增殖、侵入骨和软骨、产 生大量促炎性细胞因子和金属蛋白酶，并触发破骨细胞的形成和活化。特别丰富的促炎性 细胞因子有：TNF-a (肿瘤坏死因子a)、比-1、比-6、比-12和比-17,术语IL是指白细胞 介素。 关节的破坏继发于骨的侵蚀和软骨的退化。细胞因子RANKL促进所述侵蚀，金属 蛋白酶促进软骨溶解。运两种分子由组成滑膜的细胞在TNF-Q和IL-I的作用下产生。 然后该细胞将试图反击运种退化，但破骨细胞（其作用是制造骨）将W不受控的 方式产生该细胞，从而造成关节变形和骨化。 类风湿性关节炎的治疗应当在发现该疾病后尽早开始，W减缓炎症进程，防止关 节损伤和变形。 传统的治疗由施用抗炎药来抑制关节炎症和细胞因子产生组成。也使用免疫系统 的免疫调节药物。 目前的新疗法尤其关注TNF-Q或IL-I阻断剂，例如依那西普、英夫利昔单抗、阿 达木单抗和赛妥珠单抗。 对治疗的反应在个体之间和疾病阶段之间有所不同。因此，寻找替代治疗从而为 对已有治疗有抗性的患者提供新的解决方案非常重要。 此外，由于非常昂贵的抗炎治疗W及可能造成的患者残疾，类风湿性关节炎的治 疗对社会而言成本很高。实际上，炎症疾病需要长时期治疗来得到效果，换言之，来阻止疾 病进展、炎症复发并将疾病稳定保持在缓解状态。 类似地，患者长期使用抗炎药可能引起副作用，例如体重增加、肠胃素乱，和/或 骨质疏松和高血压风险增加。 因此，益生菌可能是令人感兴趣的替代物。 术语"益生菌"用来定义当W足够的量加入时，对健康、舒适和幸福产生传统营养 效果之外的积极效果的活的微生物。W02007/133188公开了包含至少一种选自枯草芽抱杆菌度acillus subtilis)、凝 结芽抱杆菌度acillus coagulans)和粪肠球菌巧nterococcus faecalis)的细菌的抗真 菌细菌组合物在刺激抗真菌反应并治疗从孤独症到阴道感染和子宫内膜异位症的完全不 同病理的用途，其中提到了类风湿性关节炎。该文献没有公开可用于抗真菌组合物的特定 细困困株。 W02009/026306公开了用于治疗和/或预防从孤独症到阴道感染和子宫内膜异 位症的完全不同病理的包含=种细菌菌株（即枯草芽抱杆菌、凝结芽抱杆菌、尿肠球菌 巧nterococcus faecium)或粪肠球菌）的组合物，其中提到了类风湿性关节炎。该文献没 有公开可用于所述组合物的特定细菌菌株。 然而，已知给定菌株，无论是酵母菌株或细菌菌株，的益生效果对该菌株是特定 的，而不考虑类型甚至是种。 并且，除已有疗法之外，仍然需要发现用于预防和/或治疗慢性炎症疾病的，较经 济且具有较少副作用的新疗法。 发巧详沐 因此，本专利技术设及用于治疗和/或预防慢性炎症疾病的细菌益生菌菌株。 专利技术人出乎意料地发现，枯草芽抱杆菌菌株CUl在治疗和/或预防慢性炎症疾病 中具有有益效果。 枯草芽抱杆菌菌株CUl W保藏号1-2745于2001年10月25日保藏于CNCM，国家 培养物和微生物保藏中屯、，己斯德研究所，25;rue du Docteur Roux, F-75725 Paris Cedex 15。 FR2837835首次描述了枯草芽抱杆菌菌株CUl。该文献将枯草芽抱杆菌菌株CUl 描述为免疫系统的免疫调节剂，并描述了其用于生产针对幽口螺旋杆菌化.Pylori)的重 组活疫苗的用途。"菌株"是指相对均匀的细胞群。特别地，菌株从分离克隆获得，克隆是指从单个细胞获得的细胞群。 术语"枯草芽抱杆菌菌株curv'益生菌菌株CU1"、" W保藏号1-2745保藏于CNCM 的枯草芽抱杆菌菌株"和"菌株CU1"是同义词。 因此，本专利技术设及用于治疗和/或预防慢性炎症疾病的W保藏号1-2745于2001 年10月25日保藏于CNCM的枯草芽抱杆菌菌株CUl。[003引本专利技术还设及通过培养W保藏号1-2745于2001年10月25日保藏于CNCM的枯 草芽抱杆菌菌株CUl获得的用于治疗和/或预防慢性炎症疾病的细胞。本专利技术还设及包含通过培养W保藏号1-2745于2001年10月25日保藏于CNCM 的枯草芽抱杆菌菌株CUl获得的细胞，用于治疗和/或预防慢性炎症疾病的组合物。 术语"通过培养W保藏号1-2745于2001年10月25日保藏于CNCM的枯草芽抱杆 菌菌株CUi获得的细胞"、"生物质curv'通过培养菌株CUi获得的细胞"或"细胞CU1"在 本文中是同义词。 菌株CUl和通过培养所述菌株获得的细胞CUl构成用于预防和/或治疗慢性炎症 疾病的替代疗法，其较为经济且不具有常规疗法的副作用。 术语呵曼性炎症疾病"是指选自W下的疾病：慢性炎症性风湿病、牛皮癖、慢性膜腺 炎、腹腔疾病、桥本氏甲状腺炎、克罗恩病、红斑狼疮、硬皮病、原发性胆汁性肝硬化、硬化性 胆管炎、自身免疫性肝炎和血管炎。 术语"治疗疾病"是指通过降低炎症强度治疗疾病W治愈它、缓解它的症状或不 适，或稳定疾病W使其保持在缓解状态。 术语"缓解状态"是指炎症发作之间的间隔。 术语"预防疾病"是指例如在有发展疾病风险的受试者中避免疾病发作，或当它已 经存在时延迟疾病的炎症发作。本专利技术尤其设及用于治疗和/或预防慢性炎症疾病的枯草芽抱杆菌菌株CUl或通 过培养所述菌株获得的细胞或包含通过本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于治疗和/或预防慢性炎症疾病的以保藏号I‑2745于2001年10月25日保藏于CNCM的枯草芽孢杆菌菌株CU1。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·泰拉德，M·尤尔达西，
申请(专利权)人：乐斯福公司，波尔多国立高等农业科学学校，
类型：发明
国别省市：法国;FR