具有血液稳定剂的样品采集装置制造方法及图纸

本发明专利技术公开了用于采集血液或血浆和使血液和血浆稳定的装置，该装置包含抗凝剂、抗血小板药物和增溶剂，并且该装置可以可选择地包括至少一种其他血液稳定剂。还提供制造和在临床医学中利用该装置的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有血液稳定剂的样品采集装置 相关申请的交叉引用 本申请要求2012年2月2日提交的美国第61/594, 152号临时专利申请的申请日 的权益，该申请的公开的内容参考结合于此。
技术介绍
相关领域的说明 乙二胺四乙酸（EDTA)是包含四个羧酸基和两个胺基的多元酸，其具有螯合钙和 数个其他金属离子的孤对电子。基于EDTA的保持细胞以及因此确保例如全部血球数（CBC) 和外周血涂片（peripheral blood smears)这样的临床血液测试的准确性的能力，EDTA 长期推荐为血液采集领域和临床血液病学中抗凝剂的选择。I丐对凝血级联（coagulation cascade)的广范围的酶反应是必要的。干扰随后的血液测试的钙从采集的血液中的去除对 在采集装置中的血液的存储过程中防止血液凝结的目的是至关重要的。 实验室测试量和复杂性的显著增长已经扩大了该抗凝剂的应用的潜在范围，包括 血浆蛋白质组学研究领域的各种创新试验，例如其在测量细胞因子、蛋白质和肽以及心脏 疾病的其他标记中的使用。EDTA的螯合作用在这里是有利的，原因在于许多蛋白酶的活性 需要金属。所以，EDTA是用于对易受体外高度酶促降解影响的分子的采集和存储的抗凝剂 的选择。一些分子仅仅通过EDTA不能得到有效地稳定，因此需要添加其他抗蛋白质水解的 物质，例如蛋白酶抑制剂。参见例如美国第7, 309, 468号专利。 然而，EDTA的使用可能会被会由该抗凝剂引起的血液细胞的改变极大地阻碍。 例如，血小板暴露于EDTA会导致他们的形态的畸变，包括形状改变和凝聚团的形成，致使 EDTA不适合于作为全血轮廓（full blood profile)的一部分的血小板活化的测量以及不适 合于血小板的功能化验。附加的问题是抗凝的EDTA标本中假性血小板减少的发展，典型地 以由于血小板凝集或粘附白血球造成的低的血小板计数为特征。假性血小板减少会使获得 具有潜在血小板减少的疾病的病人中血小板计数的准确确定复杂化。 更普遍地，采集的血液样品中的血小板凝集会引起自动化血液仪器的不准 确结果。采集到包含只有EDTA的管中的不下于百分之十（10% )的临床血标本具有 一定程度的凝集（萨维奇（Savage)等人发表在美国临床病理学杂志（Am. J. Cl in. Path〇l.)81:317-322(1984)中）。尽管当代的血液分析器编程为提醒操作者注意凝集的 样品，但这些算法并非总是完美地起作用。在该情况下，血涂片在显微镜下检查凝集的存 在。然而，当EDTA血液位于试管中时，细胞形态的改变早在一小时的后采集时开始发生， 这造成了解释困难（纳拉辛哈? A(Narasimha A)等人发表在印度血液学与输血研究杂志 (Indian J. Hematol. Blood Transfus.) 24:43_8(2〇〇8)中）。 而且，EDTA引起血小板活化，这减损了其抗凝剂特性。血小板活化以细胞内钙的 动员、a-颗粒膜蛋白质的表面表达、P-选择素和a-颗粒的内容物的选择性释放为特征， 他们中的许多涉及创面修复、凝血和炎症。所以，某些细胞因子、趋化因子和生长因子的水 平扩大，使得他们可能不再反映存在于体循环中的实际量。该结果提出了对于EDTA在蛋白 组学分析、在分子生物学领域、病毒和传染病以及样品稳定性需要得到确保的应用一例 如血库或基于细胞的治疗一中的使用的挑战。 正因如此，所属
需要一种允许例如EDTA这样的抗凝剂在阻止凝血中起 作用但不引起血小板活化的血液和血浆采集装置。
技术实现思路
本专利技术的第一方面针对一种用于采集血液或血浆和使血液或血浆稳定的装置，包 含第一端和第二端以及至少一个限定用于容纳全血或全血浆的贮存部的内壁，并且其包含 抗凝剂、抗血小板药物和增溶剂，其中抗血小板药物包含前列腺素、环前列腺素、磷酸二酯 酶抑制剂、环氧化酶抑制剂或者他们的两种或更多种的组合，并且其中抗凝剂和抗血小板 药物每一个以使血液或血浆稳定的量存在。在一些实施例中，例如，当对（与病情相关的） 生物标记的存在或生物标记的量随后分析采集的血液或血浆时，装置优选地在其贮存部中 还包含至少一种且最好是蛋白酶抑制剂的混合物和/或至少一种酯酶抑制剂。 本专利技术的另一方面针对一种在存储过程中使血液或血浆稳定的方法，包含将全血 或全血浆采集到包含第一端和第二端以及至少一个限定用于容纳全血或全血浆的贮存部 的内壁的装置中，并且该装置包含抗凝剂、抗血小板药物和增溶剂，其中抗血小板药物包含 前列腺素、环前列腺素、磷酸二酯酶抑制剂、环氧化酶抑制剂或者他们的两种或更多种的组 合，并且其中抗凝剂和抗血小板药物每一个以使血液或血浆稳定的量存在。本专利技术的又一 方面针对一种测量血液或血浆的参数的方法，包含a)将全血或全血浆采集到包含第一端 和第二端以及至少一个限定用于容纳全血或全血浆的贮存部的内壁的装置中，并且该装置 包含抗凝剂、抗血小板药物和增溶剂，其中抗血小板药物包含前列腺素、环前列腺素、磷酸 二酯酶抑制剂、环氧化酶抑制剂或者他们的两种或更多种的组合，并且其中抗凝剂和抗血 小板药物每一个以使血液或血浆稳定的量存在；以及b)测量在采集之后的预先确定时间 的血液参数，以及将测量的血液参数和对照进行比较。 在一些实施例中，装置还包含分离器。在一些实施例中，装置还包含（例如设置在 贮存部中和/或设置在内壁上的）附加的血液稳定剂，该血液稳定剂可以包括蛋白酶抑制 齐IJ、酯酶抑制剂或二者。在一些其他实施例中，附加的稳定剂包括多种蛋白酶抑制剂（例如 丝氨酸蛋白酶抑制剂、半胱氨酸蛋白酶抑制剂、外肽酶抑制剂和二肽基肽酶抑制剂以及他 们的两种或更多种的组合）或者蛋白酶抑制（例如丝氨酸蛋白酶抑制剂、半胱氨酸蛋白酶 抑制剂、外肽酶抑制剂和二肽基肽酶抑制剂以及他们的两种或更多种的组合）的混合物， 连同或不连同酯酶抑制剂。 【附图说明】 图1是本专利技术的血液采集装置的透视图。 图2A是表示EDTA触发血小板a -颗粒释放但非致密颗粒/溶酶体释放（比较％ ⑶62P表达与⑶63的）的柱状图。图2B是显示伊洛前列素在⑶62P+血小板的平均百分比 (柱状图土SD)(以及中值荧光强度（MFI))方面抑制EDTA介导脱粒以及显示贯穿伊洛前列 素的宽浓度范围出现的抑制的柱状图。 图3A和B是表示伊洛前列素对于a -颗粒（3A)和对于致密/溶酶体释放（3B) 抑制EDTA中的激动剂诱导血小板脱粒的柱状图。每一种情况的CD62P+事件的百分比所示 为3位受试者的平均土SD。每一种情况的⑶63P+事件的百分比所示为3位受试者的平均 土 SD. 图4A 1-2是显示依据与只有EDTA的情况下相比较的⑶62P表达轮廓的示例（1位 受试者），伊洛前列素抑制满24小时的样品保压的EDTA介导血小板脱粒的能力的直方图。 图4B是表示对于在每一个时间点显示为对于10位受试者的平均土SD的EDTA和EDTA连 同伊洛前列素的CD62P+事件的百分比的在中间部分的柱状图。 图5是表示在EDTA中的白细胞-血小板聚集体的增加的水平被伊洛前列素抑制 的柱状图（n = 6)。 图6是显示与只有ED本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于采集血液或血浆和使血液或血浆稳定的装置，其特征在于，包含第一端和第二端以及至少一个限定用于容纳全血或全血浆的贮存部的内壁，并且该装置包含抗凝剂、抗血小板药物和增溶剂，其中抗血小板药物包含前列腺素、环前列腺素、磷酸二酯酶抑制剂、环氧化酶抑制剂或者他们的两种或更多种的组合，并且其中抗凝剂和抗血小板药物每一个以使血液或血浆稳定的量存在。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.02.02 US 61/594,1521. 一种用于采集血液或血浆和使血液或血浆稳定的装置，其特征在于，包含第一端和 第二端以及至少一个限定用于容纳全血或全血浆的贮存部的内壁，并且该装置包含抗凝 齐IJ、抗血小板药物和增溶剂，其中抗血小板药物包含前列腺素、环前列腺素、磷酸二酯酶抑 制剂、环氧化酶抑制剂或者他们的两种或更多种的组合，并且其中抗凝剂和抗血小板药物 每一个以使血液或血浆稳定的量存在。2. 根据权利要求1所述的装置，其特征在于，抗凝剂选自由EDTA或其盐、草酸盐、柠檬 酸盐、肝素，柠檬酸盐、茶碱、腺苷和潘生丁的组合物（CTAD)、聚茴香磺酸钠、枸橼酸葡萄糖 以及他们的两种或更多种的组合构成的群组。3. 根据权利要求1所述的装置，其特征在于，抗凝剂相对于采集到装置中的血液量或 血浆量以大约1 mM到大约200 mM的浓度存在。4. 根据权利要求1所述的装置，其特征在于，抗血小板药物是前列腺素。5. 根据权利要求4所述的装置，其特征在于，前列腺素包含前列腺素 E1、前列腺素 E2 或他们的组合。6. 根据权利要求1所述的装置，其特征在于，环前列腺素包含卡巴前列环素、贝前列 腺素、伊洛前列素、5, 6-二氢环前列腺素、西前列烯、利马前列素、13, 14-脱氢-15-环己基 卡巴前列环素、他前列烯，和/或他们的两种或更多种的组合。7. 根据权利要求1所述的装置，其特征在于，抗血小板药物包含伊洛前列素。8. 根据权利要求1所述的装置，其特征在于，抗血小板药物相对采集到装置中的血液 量或血浆量以大约1 X 1(T1CI到大约1 X ΚΓ1 Μ的浓度存在。9. 根据权利要求1所述的装置，其特征在于，抗血小板药物相对于采集到装置中的血 液量或血浆量以大约1 X ΚΓ7到1 X 1(Γ5 Μ的浓度存在。10. 根据权利要求1所述的装置，其特征在于，磷酸二酯酶抑制剂选自由ΜΕΡ-1、米力 农、西洛酰胺、潘生丁、敏喘宁和ΙΒΜΧ以及他们的两种或更多种的组合构成的群组。11. 根据权利要求1所述的装置，其特征在于，环氧化酶抑制剂是非留类消炎剂。12. 根据权利要求10所述的装置，其特征在于，非甾类消炎剂选自由阿司匹林、消炎 痛、布洛芬、萘普生、美洛昔康、双氯芬酸、吡罗昔康、替诺昔康、替尼达普以及他们的两种或 更多种的组合构成的群组。13. 根据权利要求1所述的装置，其特征在于，增溶剂选自由聚乙二醇（PEG)、单甲氧 基聚乙二醇（MPEG)、PEG脂质、白蛋白、牛血清白蛋白（BSA)和环糊精构成的群组。14. 根据权利要求13所述的装置，其特征在于，增溶剂是环糊精。15. 根据权利要求14所述的装置，其特征在于，环糊精是2-羟丙基-β -环糊精。16. 根据权利要求1所述的装置，其特征在于，抗凝剂、抗血小板药物和增溶剂设置在 装置的贮存部中。17. 根据权利要求1所述的装置，其特征在于，抗凝剂设置在装置的内壁的至少一部 分上。18. 根据权利要求1所述的装置，其特征在于，抗凝剂、抗血小板药物和增溶剂通过喷 涂应用设置在装置中或者以粉末、结晶、冻干或液体形式设置在...

【专利技术属性】
技术研发人员：兰德尔艾伦霍克，贾斯蒂娜杜道尔尼克，基思A莫斯科维奇，弗兰克市奈科特，
申请(专利权)人：BD公司，
类型：发明
国别省市：美国;US