单羧酸和二羧酸的酰胺化物在肾病治疗中的应用制造技术

本发明专利技术涉及单羧酸和二羧酸的酰胺化物在肾病治疗中的应用。肾病、特别是在糖尿病患者或已经历使用例如铂衍生物的抗肿瘤化疗以及更广义来说在肾水平上治疗肿瘤疾病的细胞毒性药物进行治疗的患者中发生的肾病的治疗。具体来说，本发明专利技术涉及棕榈酰乙醇酰胺和富马酸的二乙醇酰胺，在肾病、特别是由代谢异常疾病或毒性剂或化疗剂例如铂衍生物引起的肾病的治疗中的应用。棕榈酰乙醇酰胺优选以微粉化或超微粉化形式使用。富马酸的二乙醇酰胺优选在水溶液中使用。

【技术实现步骤摘要】
单羧酸和二羧酸的酰胺化物在肾病治疗中的应用
本专利技术涉及肾病以及随之发生的肾功能改变的治疗，特别是，即使不是排他性的，涉及在糖尿病患者或已经历使用铂衍生物进行抗肿瘤化疗的患者中发生的肾病的治疗。
技术介绍
慢性肾病以及源于其的肾衰，即使未达到诊断标准，也是极其常见的疾病；事实上，据估计17％的成年人群受到这种疾病的影响。最常见的肾病以肾小球受损为特征。肾病可能是先天性或获得性的；具体来说，获得性肾病可能具有各种病因：●免疫性的，例如古德帕斯丘综合征、狼疮肾炎和免疫球蛋白A肾病。在由免疫介导的肾病的情况下，病因在于存在引发免疫反应的强抗原性刺激物；●代谢异常的，特别是糖尿病性肾病，其是慢性肾病的最常见病因之一。其发病率在患有1型糖尿病的患者中为20-30％，在患有2型糖尿病的患者中为约10％。这是一种隐伏的疾病，因为其特征在于发病特别缓慢(从发生糖尿病开始算，最长20-30年)，并且事实上在很长时期内无症状；它最初通过微量白蛋白尿发生(尿液中白蛋白的量在30至300mg/l之间)，其慢慢发展成表现出明显肾病的巨量白蛋白尿(24小时内尿液中的白蛋白量超过300mg/l，最高达到3g的值)；●血液动力学的，由动脉高血压引起。随着时间过去，肾血流的压力机制的改变引起肾脏过滤能力的降低；●缺血性的，在自体肾和移植肾两者中，肾脏缺血是与急性肾病和随之发生的肾小管坏死相关的最常见的病理事件；●毒性的，大多数临床上重要的药物(细胞毒性剂、化疗剂、非甾类抗炎药、皮质甾族化合物治疗等)和各种化学产品(例如放射造影介质、溶剂等)产生肾毒性，其能够非常频繁地引起肾实质水平的炎症和短期和长期的机能不全。甚至在兽医学中，势必会发展成的慢性肾病的肾病构成了重要的临床类别，在狗中成为仅次于源于肿瘤死亡的第二大死因，在衰老的猫中是第一大死因。从病因学观点来说，在小型动物中决定肾单位功能的渐进性和不可逆丧失的原因，在(Squires等，1998)中被精确分类为：-退行性：慢性间质性肾炎；肾梗塞-自体免疫性：抗GBM肾小球肾炎-代谢性：糖尿病；甲状腺机能亢进(猫)；高钙血症-肿瘤性：肾淋巴瘤和肾癌-特发性：淀粉样变性；特发性肾小球肾炎-感染性：细菌性肾盂肾炎；莱姆肾病(疏螺旋体病)-免疫介导性：免疫复合物肾小球肾炎-毒性：肾毒性药物(例如顺铂、氨基糖苷类、非甾体抗炎药)-创伤性：膀胱和尿道破裂。在人类和动物两者中的、不论何种病因的所有获得性肾病的任何情况中，存在着炎性过程的活化，其首要目的在于对抗有害事件，但是其可能变成肾小球硬化和肾小管间质纤维化的原因，后者能够决定慢性肾病发展到其中大多数肾单位被破坏的末期前期(末期肾病前期)。肾病学的两个主要目标之一，首先以及最主要的是理解从急性肾损伤到慢性纤维化肾病的过程的调控机制，因为一旦纤维发生已经开始，介入纤维化过程在当前可能是非常困难的；在任何情况下，考虑到慢性肾病也构成了心血管疾病的重要风险因子，因此阻止或至少减缓这些疾病的进展仍然是极为重要的。就此而言，目前存在着几项旨在准确理解最重要的发病机制的研究，目的在于阻止决定疾病的不可逆性的现象。在这些现象中，最重要的是诱导了被认为是慢性肾病的主要原因的肾小管间质纤维化的现象；纤维化引起主要由胶原蛋白构成的细胞外类型的过度积聚，并且当正常组织被瘢痕组织代替时，它通常伴有肾功能的进行性丧失。目前研究的最多的现象之一是控制肌成纤维细胞发生的过程以及这些细胞在纤维化瘢痕组织的形成中所发挥的作用。具体来说，这些研究试图理解通常由连续经历大量病因的组织、例如肾脏组织提供的修复现象，为什么可能一度决定细胞外基质的过量增加，并因此决定肾小管间质纤维化的原因。目前，对于从肾小管上皮细胞和内皮细胞两者开始，通过受到TGF-1β(转化生长因子)强有力刺激的从上皮至间质的表型转化过程的肌成纤维细胞的发生，给予了特殊的关注。事实上，在纤维发生的活跃过程中，肾小管上皮中TGF-1β的表达恒定地增加。在肾损伤的动物模型中，肾小管上皮中TGF-1β的剂量被当做纤维发生的活化状态、因此也是由肾病诱导的功能改变状态的重要指示。尽管获得了与涉及肾病发展的致病机制相关的大量新信息，但用于控制这些病症的令人满意的治疗解决方案仍有待发现。棕榈酰乙醇酰胺(PEA)是被称为Aliamide的N-酰基酰胺家族的母体化合物，所述Aliamide是一类能够通过局部拮抗机制使得免疫细胞活性正常化的内源性脂类分子。相反，止痛效应与营养因子例如NGF的受控释放的正常化相关，所述NGF如果在组织中过量存在，使神经元结构过度敏感和过度兴奋，发生痛觉过敏和痛觉异常。从临床观点来看，口服摄入含有PEA的产品能够改善与外周神经病相关的神经病症状学(neuropathicsymptomatology)，也促进运动传导速度的功能恢复。在实验水平下，PEA在代谢异常的神经病中也有效，特别是将其向用链脲佐菌素(streptozootocin)制造成糖尿病的动物给药，消除了痛觉异常并诱导体重的部分恢复和血液胰岛素水平的增加。这些动物也显示出低的血液自由基的过量生产和低的坐骨神经中NGF水平。与PEA类似，尽管通常从单乙醇胺和饱和或不饱和脂肪二羧酸形成的N-酰基酰胺本身是非生理性的，但是在分解代谢过程中同样能够形成在哺乳动物生物体中以生理性存在的物质，因此不产生任何种类的积聚和/或毒性，并被证明能够产生与母体PEA类似的药理效应。
技术实现思路
现在，我们令人吃惊地发现，某些属于氨基醇与单羧酸或二羧酸之间的酰胺化物类型的分子在肾病治疗中具有活性。具体来说，观察到棕榈酰乙醇酰胺(PEA)，和富马酸(在哺乳动物生物体中正常存在的一种单不饱和二羧酸)的二乙醇酰胺，对所述疾病显示相当高的活性。因此，本专利技术的第一个目的是饱和或单不饱和C12-C20单羧酸或饱和或单不饱和C4-C14二羧酸分别与选自单乙醇胺和丝氨酸的胺形成的单酰胺或二酰胺或其混合物，其用于肾病、特别但不专指由代谢异常疾病或毒性剂引起的肾病的治疗。本专利技术的另一个目的是用于肾病治疗的棕榈酰乙醇酰胺(PEA)，其中PEA优选是微粉化形式或超微粉化形式。本专利技术的另一个目的是用于肾病治疗的PEA，其中所述PEA经口给药。本专利技术的另一个目的是用于肾病治疗的在水溶液中的富马酸的二乙醇酰胺。专利技术详述本专利技术是基于下述令人吃惊的发现，即饱和或单不饱和C12-C20单羧酸或饱和或单不饱和C4-C14二羧酸分别与选自单乙醇胺和丝氨酸的胺形成的单酰胺或二酰胺的外源性给药，特别是优选微粉化形式(PEAm)或超微粉化形式(PEAum)的棕榈酰乙醇酰胺和/或优选在适合的水性介质中的溶解形式的富马酸的二乙醇酰胺的经口给药，能够在受肾病、特别是受糖尿病性肾病和源自于抗肿瘤剂的肾病影响的哺乳动物中显著改善肾功能。本专利技术人还发现，肾功能的改善与被认为是正在进行的纤维发生的重要指示的TGF-1β的较低表达相关。在受到炎性肾病和糖尿病性肾病影响的患者中也证实了肾功能的改善。在本专利技术的实施方案中，所述饱和或单不饱和C12-C20单羧酸选自棕榈酸、硬脂酸和油酸。在本专利技术的实施方案中，所述饱和或单不饱和C4-C14二羧酸选自富马酸、壬二酸和反式愈伤酸。棕榈酰乙醇酰胺是商业化产品，其可以通过本
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
2010.10.04 EP 10425319.01.全部或部分微粉化形式的棕榈酰乙醇酰胺单独在制备用于治疗肾病的药物中的应用。2.权利要求1的应用，其中所述微粉化棕榈酰乙醇酰胺的粒子的至少94％具有小于10微米的尺寸。3.权利要求1的应用，其中所述微粉化棕榈酰乙醇酰胺的粒子的至少77％具有小于6微米的尺寸。4.权利要求1的应用，其中所述棕榈酰乙醇酰胺全部或部分是超微粉化形式。5.权利要求4的应用，其中所述超微粉化棕榈酰乙醇酰胺的粒子的至少97％具有小于6微米的尺寸。6.权利要求4的应用，其中所述超微粉化棕榈酰乙醇酰胺的粒子的至少57％具有小于2微米的尺寸。7.权利要求1至6任一项的应用，其用于治疗由代谢异常疾病或毒性剂引起的肾病。8.权利要求1至6任一项的应用，其中所述肾病选自：‐糖尿病性肾病‐肾动脉硬化‐肾盂肾炎‐多囊肾病‐奥尔波特综合征‐莱-尼综合征‐古德帕斯丘综合征‐狼疮肾炎‐免疫球...

【专利技术属性】
技术研发人员：弗朗塞斯克·德拉瓦勒，拉斐勒·米格里阿奇奥，玛利亚·费得利卡·德拉瓦勒，
申请(专利权)人：爱普泰克集团有限公司，
类型：发明
国别省市：