一种利用电解池合成d-生物素中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种利用电解池合成d‑生物素中间体的制备方法，在酸性条件下，在电解池中电解还原3‑烷基‑5‑氧代‑6‑烷基‑二氢咪唑并[1,5‑c]噻唑‑7‑羧酸化合物，得到1,3‑二烷基‑2‑氧代‑5‑巯基‑咪唑啉‑4‑羧酸化合物。该制备方法使用电解还原代替锌粉作为还原剂，在温和条件下进行反应，通过调节电压、电流控制反应进程，提高选择性和收率，降低成本。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及d-生物素的制备领域，具体涉及一种利用电解池合成d-生物素中间体的制备方法。
技术介绍
d-生物素(biotin)又称维生素H、辅酶R，化学名称(3aS,4S,6aS)-六氢-2-氧代-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-戊酸，属于水溶性B族维生素，广泛的用于医药及饲料添加剂领域。现有技术中d-生物素一般采用化学合成法得到，而1,3-二烷基-2-氧代-5-巯基-咪唑啉-4-羧酸化合物是合成d-生物素的关键中间体，其结构如式(Ⅱ)所示:式(Ⅱ)中，R1为取代或未取代的苯基；R2为叔丁基、叔戊基、取代或未取代的苄基或二苯甲基，其中，取代基位于苄基或二苯甲基的苯环上。美国申请专利US5095118A公开了以式(Ⅰ)3-烷基-5-氧代-6-烷基-二氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-羧酸化合物为起始原料，在酸性条件下用锌粉还原，得到式(Ⅱ)的过程。反应式如下：但是，采用酸性条件下锌粉还原选择性差，反应不可控，杂质多，收率低，导致该合成方法成本高，且有废锌粉产生，不利于环境。
技术实现思路
本专利技术的目的在于针对现有技术的不足，提供一种利用电解池合成d-生物素中间体的制备方法，该制备方法使用电解还原代替锌粉作为还原剂，在温和条件下进行反应，通过调节电压、电流控制反应程度，减小成本。本专利技术解决上述技术问题的技术方案为：一种利用电解池合成d-生物素中间体的制备方法，在酸性条件下，在电解池中电解还原3-烷基-5-氧代-6-烷基-二氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-羧酸化合物，得到1,3-二烷基-2-氧代-5-巯基-咪唑啉-4-羧酸化合物；所述3-烷基-5-氧代-6-烷基-二氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-羧酸化合物的结构如式(Ⅰ)所示：所述1,3-二烷基-2-氧代-5-巯基-咪唑啉-4-羧酸化合物的结构如式(Ⅱ)所示：其反应方程式如下：其中，式(Ⅰ)和(Ⅱ)中，R1为苯基或被取代的苯基，所述取代基独立地选自C1～C5烷基、C1～C5烷氧基、F、Cl或Br中的一种或几种；R2为叔丁基、叔戊基、苄基、二苯甲基、被取代的苄基或二苯甲基，所述取代基独立地选自C1～C5烷基、C1～C5烷氧基、羟基或亚甲基二氧基中的一种或几种，取代位置在所述的苄基或二苯甲基的苯环上。上述技术方案中，使用电能代替还原剂，该制备方法对环境友好，反应条件温和可控，选择性好，收率高；其次，原料3-烷基-5-氧代-6-烷基-二氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-羧酸化合物可以由大宗工业产品半胱氨酸制备得到，具有成本低廉、易购买的优势。作为优选，所述式(Ⅰ)和(Ⅱ)中R1为苯基、对甲苯基、对氯苯基、对甲氧苯基、3,4-二甲苯基、3,4-二氯苯基、3,4二甲氧苯基、2,4-二甲苯基、2,4-二氯苯基或2,4-二甲氧苯基；R2为苄基、对甲氧基苄基、二苯甲基、3,4,5-三甲氧基苄基、3,5-二甲氧基-4-羟基苄基、2,4,6-三甲氧基苄基、或二甲苯基甲基。进一步优选，所述式(Ⅰ)和(Ⅱ)中R1为苯基或对甲苯基；R2为苄基或对甲氧基苄基。作为优选，所述的利用电解池合成d-生物素中间体的制备方法，包括如下步骤：1)在电解池中加入电解质水溶液、有机溶剂和酸，配制混合电解质溶液；2)在阴电极区域加入3-烷基-5-氧代-6-烷基-二氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-羧酸化合物，搅拌并控制温度20～100℃；3)调节电压至1～5V，在阳电极区域滴加酸控制PH在1.0～3.0，进行电解还原反应，经过后处理得到1,3-二烷基-2-氧代-5-巯基-咪唑啉-4-羧酸化合物。所述步骤2)中电解还原反应控制温度为20～100℃，需要加热所述电解池，温度升高有利于反应速率的提高，但选择性会变差，副反应增多，温度降低选择性好，但反应时间延长；进一步优选为50～60℃。所述步骤3)中电解还原反应需要外加电压，电压对反应进行影响较大，过小反应不易进行，过高反应过度，产生副反应。上述电解还原反应进行程度的检测通过高效液相色谱HPLC进行，反应时间一般在3～5h。作为优选，所述阴电极选自钴、铜、铱、铁、铂、镍、铑、钌及其氧化物或其混合物或合金；所述阳电极选自碳、钴、铜、铱、铁、镍、钯、铂、铅、铑、钌及其氧化物或其混合物或合金。进一步优选为Pt|PbO2。作为优选，所述电解质为无机物离子对，阳离子为Cr3+、Cr2+、Ce4+、Mn3+、Zn2+、Fe3+、Al3+、Cu2+、Sn4+或Ca2+，阴离子为Cl-、SO42-、NO3-、F-、CO32-或PO3-。进一步优选，所述电解质为氯化锌、醋酸锌、硫酸锌或氯化铝一种或几种。作为优选，所述电解质水溶液的摩尔浓度为0.01～1.0mol/L。作为优选，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙酮或乙腈中的一种或几种。进一步优选为甲醇、乙醇、乙腈或丙酮。每摩尔3-烷基-5-氧代-6-烷基-二氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-羧酸化合物，加入500～2000ml有机溶剂，优选1000～1500ml；加入500～2000ml水，优选1000～1500ml。作为优选，所述酸选自稀硫酸、硝酸、盐酸、磷酸、醋酸或有机磺酸中的一种或几种；所述酸的质量浓度为1.0～35％。进一步优选，所述酸为盐酸、硫酸或醋酸，质量浓度为5～10％。作为优选，所述混合电解质溶液选自0.8mol/L氯化锌水溶液+60wt.％甲醇+0.25wt％盐酸、0.6mol/L氯化锌水溶液+50wt.％甲醇+20wt.％醋酸+0.3mol/L醋酸锌水溶液、0.8mol/L硫酸锌水溶液+60wt.％甲醇+0.3wt.％硫酸、0.8mol/L氯化锌水溶液+50wt.％乙醇+0.25wt.％盐酸、0.8mol/L氯化锌水溶液+30wt.％丙酮+0.25wt.％盐酸、0.8mol/L氯化锌水溶液+50wt.％乙腈+0.25wt.％盐酸或0.5mol/L氯化锌水溶液+60wt.％甲醇+0.25wt.％盐酸+0.2mol/L氯化铝水溶液。作为优选，所述步骤3)中的后处理包括回收溶剂，有机溶剂萃取，然后浓缩脱去有机溶剂得到目标产物。所述回收溶剂优选在减压条件下进行，保证体系中有机溶剂浓度小于5wt.％即可。所述有机溶剂萃取可用的有机溶剂有甲苯、乙酸乙酯、甲基异丁基酮、乙酸异丁酯等，优选乙酸乙酯，数量在每摩尔1,3-二烷基-2-氧代-5-巯基-咪唑啉-4-羧酸化合物使用2000～3000ml有机溶剂。浓缩脱去有机溶剂，得到较高纯度的d-生物素中间体1,3-二烷基-2-氧代-5-巯基-咪唑啉-4-羧酸化合物，其中水相中的电解质可循环使用。同现有技术相比，本专利技术的有益效果体现在：该d-生物素中间体的制备方法使用电解还原反应代替锌粉还原，制备过程对环境友好，反应条件温和可控，选择性好，收率高。附图说明图1为实施例中电解装置的结构示意图。具体实施方式下面结合实施例和说明书附图对本专利技术进一步说明。如图1所示的电解装置包括：恒压电源1、电解槽2、加热装置3、搅拌器4、阴电极5、阳电极6、酸滴加装置7、离子交换膜8、电流表9和电压表10。电解装置中阴电极5和阳电极6用恒压电源1连接，提供反应所需的电能，其中阴电极5为Pt，阳电极6为PbO2。电解本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种利用电解池合成d‑生物素中间体的制备方法，其特征在于，在酸性条件下，在电解池中电解还原3‑烷基‑5‑氧代‑6‑烷基‑二氢咪唑并[1,5‑c]噻唑‑7‑羧酸化合物，得到1,3‑二烷基‑2‑氧代‑5‑巯基‑咪唑啉‑4‑羧酸化合物；所述3‑烷基‑5‑氧代‑6‑烷基‑二氢咪唑并[1,5‑c]噻唑‑7‑羧酸化合物的结构如式(Ⅰ)所示：所述1,3‑二烷基‑2‑氧代‑5‑巯基‑咪唑啉‑4‑羧酸化合物的结构如式(Ⅱ)所示：其反应方程式如下：其中，式(Ⅰ)和(Ⅱ)中，R1为苯基或被取代的苯基，所述取代基独立地选自C1～C5烷基、C1～C5烷氧基、F、Cl或Br中的一种或几种；R2为叔丁基、叔戊基、苄基、二苯甲基、被取代的苄基或二苯甲基，所述取代基独立地选自C1～C5烷基、C1～C5烷氧基、羟基或亚甲基二氧基中的一种或几种，取代位置在所述的苄基或二苯甲基的苯环上。

【技术特征摘要】
1.一种利用电解池合成d-生物素中间体的制备方法，其特征在于，在酸性条件下，在电解池中电解还原3-烷基-5-氧代-6-烷基-二氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-羧酸化合物，得到1,3-二烷基-2-氧代-5-巯基-咪唑啉-4-羧酸化合物；所述3-烷基-5-氧代-6-烷基-二氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-羧酸化合物的结构如式(Ⅰ)所示：所述1,3-二烷基-2-氧代-5-巯基-咪唑啉-4-羧酸化合物的结构如式(Ⅱ)所示：其反应方程式如下：其中，式(Ⅰ)和(Ⅱ)中，R1为苯基或被取代的苯基，所述取代基独立地选自C1～C5烷基、C1～C5烷氧基、F、Cl或Br中的一种或几种；R2为叔丁基、叔戊基、苄基、二苯甲基、被取代的苄基或二苯甲基，所述取代基独立地选自C1～C5烷基、C1～C5烷氧基、羟基或亚甲基二氧基中的一种或几种，取代位置在所述的苄基或二苯甲基的苯环上。2.根据权利要求1所述的利用电解池合成d-生物素中间体的制备方法，其特征在于，所述式(Ⅰ)和(Ⅱ)中R1为苯基、对甲苯基、对氯苯基、对甲氧苯基、3,4-二甲苯基、3,4-二氯苯基、3,4二甲氧苯基、2,4-二甲苯基、2,4-二氯苯基或2,4-二甲氧苯基；R2为苄基、对甲氧基苄基、二苯甲基、3,4,5-三甲氧基苄基、3,5-二甲氧基-4-羟基苄基、2,4,6-三甲氧基苄基或二甲苯基甲基。3.根据权利要求1所述的利用电解池合成d-生物素中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：1)在电解池中加入电解质水溶液、有机溶剂和酸，配制混合电解质溶液；2)在阴电极区域加入3-烷基-5-氧代-6-烷基-二氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-羧酸化合物，搅拌并控制温度20～100℃；3)调节电压至1～5V，在阳电极区域滴加酸控制PH在1.0～3.0，进行电解还原反应，经过后处理得到1,3-二烷基-2-氧代-5-巯基-咪唑啉-4-羧酸化合物。4.根据权利要求3所述的利用电解池合成d-生物素中间体的制备方法，其特征在于，所述阴电极选自钴、铜、铱、铁、铂、镍、铑、钌及其氧...

【专利技术属性】
技术研发人员：许永锋，韦念想，朱丹琪，吕国锋，黄国东，赵初秋，李雪明，
申请(专利权)人：浙江新和成药业有限公司，上虞新和成生物化工有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33