一种维生素A醋酸酯的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种维生素A醋酸酯的制备方法，包括如下步骤：化合物(I)与乙炔反应得到式化合物(II)；(2)将化合物(II)与氨基锂反应得到化合物(Ⅲ)；(3)将化合物(Ⅲ)与十四碳醛反应并水解得到化合物(Ⅳ)；(4)化合物(Ⅳ)进行部分加氢反应得到将化合物(V)；(5)化合物(V)进行酯化反应得到化合物(VI)；(6)化合物(VI)进行溴代和脱溴反应得到维生素A醋酸酯(

【技术实现步骤摘要】
一种维生素A醋酸酯的制备方法


[0001]本专利技术属于维生素制备领域，尤其涉及一种维生素A醋酸酯的制备方法。

技术介绍

[0002]目前维生素A合成的主要工艺路线有BASF开发的C15+C5工艺和Roche开发的C14+C6工艺。其中Roche工艺主要包括：由β紫罗兰酮进行Darzen反应，经水解、脱羧基得十四碳醛；由4
‑
羟基
‑2‑
丁酮脱水得到的甲基乙烯酮与乙炔缩合、水解、异构化并分离得到顺式六碳醇；顺式六碳醇与乙基溴化镁反应得双溴镁化物，并进一步与十四碳醛缩合、水解、催化加氢得羟基维生素A，再经过酯化、溴化、脱溴和结晶得到维生素乙酸酯结晶产品。
[0003]上述工艺中，由4
‑
羟基
‑2‑
丁酮脱制备得到顺式六碳醇的摩尔收率较低。其中脱水制备得到的中间体甲基乙烯酮为剧毒性化学品，存在一定的安全管理风险。更严重的是顺式六碳醇和反式六碳醇对温度的稳定性较差，在蒸馏和精馏等提纯过程一旦超过80℃就可能发生爆炸，在安全生产上具有极大风险。因此提供一种改进的维生素A醋酸酯的制备方法，以克服现有方法中严重的安全生产风险并适当提高收率，成为现有技术中亟待解决的问题。

技术实现思路

[0004]针对上述工艺存在工艺安全风险较大和收率低的问题，本专利技术提供了一种改进的维生素A醋酸酯的制备方法，该方法直接将4
‑
羟基
‑2‑
丁酮与乙炔进行反应，不经过甲基乙烯酮和顺式六碳醇的制备和提纯过程，提高了这个工艺路线的安全性，且较大幅度地提高了4
‑
羟基
‑2‑
丁酮的原料利用率。
[0005]本专利技术的技术方案为：一种维生素A醋酸酯的制备方法，包括如下步骤：
[0006](1)4
‑
羟基
‑2‑
丁酮(I)与乙炔基锂在醚类或烃类溶剂中反应得到化合物(II)：
[0007][0008](2)步骤(1)得到的化合物(II)与氨基锂进行反应，得到化合物(Ⅲ)：
[0009][0010](3)步骤(2)得到的化合物(III)与2
‑
甲基
‑4‑
(2,6,6
‑
三甲基
‑1‑
环己烯
‑1‑
基)
‑2‑
丁烯
‑1‑
醛进行加成反应，然后用酸进行水解，得到化合物(Ⅳ)：
[0011][0012](4)步骤(3)得到的化合物(Ⅳ)用溶剂溶解，然后加入催化剂进行炔键部分加氢反应得到化合物(
Ⅴ
)：
[0013][0014](5)步骤(4)得到的化合物(
Ⅴ
)与酰化剂进行选择性酯化反应得到化合物(
Ⅵ
)：
[0015][0016](6)步骤(5)得到的化合物(
Ⅵ
)与氢溴酸进行溴代反应，然后加入无机碱进行脱溴，脱溴结束后经过后处理得到所述的维生素A醋酸酯(
Ⅶ
)：
[0017][0018]本专利技术的合成维生素A醋酸酯的方法，以4
‑
羟基
‑2‑
丁酮为起始原料，采用了新的反应路线，避开了甲基乙烯酮(剧毒中间体)和顺式六碳醇(易爆中间体)的制备和提纯过程，提高了整个路线的安全性，具有更大的工业应用潜力。
[0019]步骤(1)中4
‑
羟基
‑2‑
丁酮(I)和乙炔基锂的摩尔比为1：(2～2.5)，所述的醚类试剂选自乙醚、异丙醚、四氢呋喃或甲苯中的一种或者多种，所述反应温度为
‑
30～30℃，反应时间为1～5h；作为优选，反应温度为
‑
15～0℃，进一步优选为
‑
15～
‑
10℃。
[0020]步骤(1)的反应结束之后，不经过其他后处理，反应液直接进入步骤(2)进行反应。
[0021]步骤(2)中，所述的4
‑
羟基
‑2‑
丁酮与氨基锂的摩尔比为1：(1～1.5)，化合物(II)与氨基锂的反应温度为
‑
30～30℃，优选为
‑
15～0℃，进一步优选为
‑
15～
‑
10℃，反应时间为1～5h。
[0022]作为优选，步骤(2)中，反应结束后，加入3
‑
甲基
‑4‑
戊炔
‑
1,3
‑
二醇除去未反应完的氨基锂和乙炔基锂；所述的3
‑
甲基
‑4‑
戊炔
‑
1,3
‑
二醇与过量的乙炔基锂和氨基锂总量的摩尔比为1：(2～3)，所述反应温度为
‑
30～30℃，优选为
‑
15～0℃，进一步优选为
‑
15～
‑
10℃，反应时间1～5h；经过处理的反应液直接进入步骤(3)进行反应。
[0023]步骤(3)中，所述的2
‑
甲基
‑4‑
(2,6,6
‑
三甲基
‑1‑
环己烯
‑1‑
基)
‑2‑
丁烯
‑1‑
醛与化合物(Ⅲ)的摩尔比为1：(1～1.2)，所述的反应温度为0～50℃，优选为20～40℃，反应时间为1～5h。
[0024]步骤(3)中，所述的水解过程所用的酸选自无机酸或酸性盐的水溶液；所述的脱除溶剂方法为常压和减压蒸馏，脱除溶剂之后，减压至100Pa以下回收3
‑
甲基
‑4‑
戊炔
‑
1,3
‑
二醇，得到的高含量化合物(Ⅳ)的重量百分比含量高于97％；
[0025]作为优选，所述的无机酸或酸性盐的水溶液为氯化铵水溶液、稀硫酸或稀盐酸。
[0026]步骤(4)中，所述的溶剂选自正己烷、二氯甲烷或石油醚；所述的催化剂为林德拉催化剂或钯碳催化剂；所述的反应温度为0～50℃，优选为10～30℃，加氢反应时间为1～30h；
[0027]步骤(4)的反应结束之后，过滤除去催化剂，反应液直接进入步骤(3)进行反应。
[0028]步骤(5)中，所述的酰化剂为乙酰基氯或醋酐；化合物(
Ⅴ
)与酰化剂的摩尔比为1：(1～2)；所述的反应温度为0～60℃，进一步优选为20～50℃，反应时间为1～10h；所述的酰化反应中加入三乙胺或吡啶作为缚酸剂。
[0029]步骤(6)中，所述的化合物(
Ⅵ
)与氢溴酸摩尔比为1：(2～4)；所述的溴代反应温度为
‑
50～50℃，优选为
‑
25～
‑
10℃，反应时间为0.5～5h；所述的碳酸钠与氢溴酸的摩尔比为1：(1～2)，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种维生素A醋酸酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)4
‑
羟基
‑2‑
丁酮(I)与乙炔基锂在醚类或烃类溶剂中反应得到化合物(II)，反应式为：(2)步骤(1)得到的化合物(II)与氨基锂进行反应，得到化合物(Ⅲ)，反应式为：(3)步骤(2)得到的化合物(III)与2
‑
甲基
‑4‑
(2,6,6
‑
三甲基
‑1‑
环己烯
‑1‑
基)
‑2‑
丁烯
‑1‑
醛进行加成反应，然后用酸进行水解，得到化合物(Ⅳ)，反应式为：(4)步骤(3)得到的化合物(Ⅳ)用溶剂溶解，然后加入催化剂进行选择性加氢反应得到化合物(
Ⅴ
)，反应式为：(5)步骤(4)得到的化合物(
Ⅴ
)与酰化剂进行选择性酯化反应得到化合物(
Ⅵ
)，反应式为：(6)步骤(5)得到的化合物(
Ⅵ
)与氢溴酸进行溴代反应，然后加入无机碱进行脱溴，脱溴结束后经过后处理得到所述的维生素A醋酸酯(
Ⅶ
)，反应式为：
2.根据权利要求1所述的维生素A醋酸酯的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，4
‑
羟基
‑2‑
丁酮和乙炔基锂的摩尔比为1：(2～2.5)；所述的醚类或烃类溶剂选自乙醚、异丙醚、四氢呋喃、甲苯中的一种或者多种；反应温度为
‑
30～30℃，反应时间为1～5h。3.根据权利要求1所述的维生素A醋酸酯的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，氨基锂与步骤(1)加入的4
‑
羟基
‑2‑
丁酮的摩尔比为(1～1.5)：1；化合物(II)与氨基锂的反应温度为
‑
30～30℃，反应时间为1～5h。...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑兆祥，张生永，张文城，李亚洲，王徐斌，徐峥，谷文静，
申请(专利权)人：浙江新和成药业有限公司浙江新和成股份有限公司，
类型：发明
国别省市：