一种半合成紫杉醇及其中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种半合成紫杉醇及其中间体的制备方法。将10‑DABⅢ溶于吡啶中，将10‑DABⅢ上7位碳上羟基用三乙基甲硅烷基进行保护得中间体I，将中间体I的10位碳上羟基乙酰化得中间体II，将中间体II、侧链基团化合物、4‑二甲氨基吡啶在有机溶剂中反应制得中间体III，然后将中间体III在酸性条件下与三氟乙酸反应得紫杉醇粗品。本发明专利技术提供的制备方法简单易于工业化，且对10‑DABIII原料活性羟基保护有效，使得最终的副产物少，制得的紫杉醇产品摩尔收率高达70％～81％，紫杉醇纯度高达99.5％～99.9％；合成中间体Ⅱ和合成紫杉醇步骤中原料残留少，减少副反应的发生，原料反应选择性高、原料利用率高；产品可直接作为治疗卵巢癌和乳腺癌等医药领域的原料。

Preparation method of semi synthetic paclitaxel and intermediate body thereof

The present invention relates to a process for the preparation of semi synthetic paclitaxel and intermediates thereof. 10 DAB III dissolved in pyridine, 10 III DAB 7 carbon with three hydroxyl ethyl silyl protecting the intermediate I, the intermediate 10 carbon I hydroxyl acetylation intermediate II, intermediate II, side chain group, 4 compound two dimethylamino pyridine in the organic solvent was prepared by the reaction of intermediate III, and then the intermediate III under acidic conditions and three trifluoroacetic acid reaction to paclitaxel crude. The preparation method of the invention is simple and easy to industrialization, and effective for 10 DABIII materials active hydroxyl protection, the by-product of the final few prepared paclitaxel product molar yield of up to 70% ~ 81%, paclitaxel purity up to 99.5% ~ 99.9%; synthetic intermediates II and synthesis of paclitaxel in raw material residue steps less, less side reactions and reaction selectivity, high utilization rate of raw materials; the raw material product can be directly used as a treatment for ovarian cancer and breast cancer in the field of medicine.

【技术实现步骤摘要】
一种半合成紫杉醇及其中间体的制备方法
本专利技术属于药物化学合成领域，具体涉及一种半合成紫杉醇及其中间体的制备方法。
技术介绍
紫杉醇(Paclitaxel，商品名Taxol)是从红豆杉属(Taxus)植物中分离出的一种紫杉烷二萜类化合物。其结构新颖、抗癌机理独特、抗癌效果显著、抗癌谱广，被认为是迄今所发现最好的抗癌药物之一。紫杉醇化学全合成获得成功，但合成路线复杂，成本过高，仅具有研究意义，尚无商业价值相对紫杉醇全合成，紫杉醇半合成是具有实用价值的一种制备方法。紫杉醇半合成一般都是以与紫杉醇大环结构类似的10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(10-deacetylbaccatinⅢ，10-DABⅢ)为原料，通过与紫杉醇的侧链基团化合物对接而制得紫杉醇。10-DABⅢ可从来源丰富的红豆杉属植物中提取而获得，且得率高，从而为紫杉醇半合成提供了充足的原料。现有技术中在半合成紫杉醇的方法中除了使用溶剂外还会使用各种催化剂以提高反应收率，如专利CN200580011712.2使用咪唑等催化剂，又如专利US193263中对C7羟基保护时需使用琼斯试剂，并且对C10羟基保护时需要在-23℃下反应，反应试剂要求较高、体系组分复杂有杂质产生，使得最终提纯产品中紫杉醇的含量不高。总之，现有专利技术中普遍存在的问题是：以10-DABⅢ为原料，最终获得的紫杉醇收率低，其主要原因是：(1)对10-DABⅢ10位羟基进行乙酰化的过程中，在反应接近终点的时候容易产生副反应生成其它杂质；(2)在进行最后一步开环脱保护反应过程容易造成过反应生成其它杂质。由于将原料大量的转化为了杂质，因此收率低；在进行紫杉醇纯化分离过程中，采用柱层析及重结晶的进行纯化，因此造成了部分紫杉醇产品损失且紫杉醇纯度提高不大。
技术实现思路
为了解决上述问题，本专利技术提供了一种收率高、产品纯度高、易于产业化的一种半合成紫杉醇及其中间体的制备方法。为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案是：一种半合成紫杉醇的制备方法包括步骤：A.制备中间体I：10-DABⅢ溶于吡啶中，将10-DABⅢ上7位碳上羟基用三乙基甲硅烷基进行保护得中间体I；B.制备中间体II：将中间体I的10位碳上羟基乙酰化得中间体II；C.制备中间体III：将中间体II、侧链基团化合物、4-二甲氨基吡啶在有机溶剂中反应制得中间体III；D.制备紫杉醇粗品：将中间体III在酸性条件下与三氟乙酸反应得紫杉醇粗品；所述中间体Ⅰ分子式：C35H50O10Si，其结构式如下：所述中间体Ⅱ分子式：C37H52O11Si，其结构式如下：所述中间体Ⅲ分子式：C62H71NO15Si，其结构式如下：通过对10-DABIII分子结构中的活性羟基进行保护，并且选择合适的侧链基团化合物化合物基团使得紫杉醇的收率和纯度大大提高，适于合成较高品质的紫杉醇，对抗肿瘤药物的开发提供支持。进一步的，上述半合成紫杉醇的方法中所述步骤A至D具体如下：A.制备中间体I：将10-DABⅢ加入吡啶中搅拌溶解，在氮气保护下滴加三乙基氯硅烷，当反应液中10-DABⅢ残留小于0.2％时停止反应，滴加水进行淬灭反应，用浓盐酸中和吡啶，萃取二氯甲烷，浓缩干燥得到中间体I；B.制备中间体Ⅱ：将中间体I加入吡啶中搅拌溶解，在氮气保护下滴加乙酰氯，然后在-15～5℃温度下反应至中间体I残留为5～10％时停止反应，滴加水进行淬灭反应，用浓盐酸中和吡啶，萃取二氯甲烷，浓缩干燥得到中间体Ⅱ；C.制备中间体Ⅲ：将中间体II、侧链基团化合物、4-二甲氨基吡啶加入甲苯中搅拌溶解，在10～30℃温度及氮气保护下滴加缩合剂，然后在10～30℃温度下反应至中间体Ⅱ原料残留小于0.2％停止反应，加入正己烷搅拌结晶，过滤干燥得到中间体Ⅲ；D.制备紫杉醇粗品：将中间体Ⅲ加入乙酸中，再加入水搅拌溶解，再将三氟乙酸加入体系，在10～30℃温度下反应至中间体Ⅲ原料残留为5～10％时停止反应，加入碱中和，用二氯甲烷萃取后经水洗、浓缩、干燥得到紫杉醇粗品。合成紫杉醇的方法中体系组分相对简单，不需使用其他催化剂，且制备工艺均较常规易于工业化，分离简单。进一步的，上述半合成紫杉醇的方法中所述步骤A中滴加三乙基氯硅烷的滴加时间为30～60min，滴加温度为10～20℃，滴加完成后反应温度为10～30℃；所述步骤C中加入正己烷搅拌结晶的时间为1～2小时。进一步的，上述半合成紫杉醇的方法中所述步骤B中滴加乙酰氯的滴加时间为30～60min，滴加温度为-15～5℃，滴加完成后反应温度为-15～5℃。进一步优选的，上述半合成紫杉醇的方法中所述步骤D中加入碱中和具体为加入弱碱调节pH至6～8。进一步的，上述半合成紫杉醇的方法中所述步骤D后还包括步骤E，所述步骤E为：E.制备紫杉醇：将紫杉醇粗品用有机溶剂溶解、过滤，然后经液相色谱分离分别收集含有紫杉醇、中间体Ⅲ的洗脱液，含有紫杉醇洗脱液浓缩干燥得紫杉醇产品。进一步的，上述半合成紫杉醇的方法中所述步骤E中收集的含有中间体III的洗脱液经浓缩干燥后加入步骤D中重复利用。进一步的，上述半合成紫杉醇的方法中所述步骤B中浓缩干燥后的中间体II粗品经过液相色谱分离分别收集含有中间体I的洗脱液和含有中间体II的洗脱液，含有中间体I的洗脱液经过浓缩干燥后加入步骤B中重复利用，含有中间体II的洗脱液经过浓缩干燥后用作步骤C的原料。对于洗脱液的重复利用，不仅仅能够提高原料的使用率，同时洗脱液的加入还能对反应有促进作用，使得最终产品收率更高、转化率更高。进一步优选的，上述半合成紫杉醇的方法中所述步骤A中10-DABⅢ原料与吡啶的用量重量比为1：(3～6)，所述10-DABⅢ与三乙基氯硅烷的用量重量比为＝1：(0.8～2)；所述步骤B中所述中间体I和吡啶的用量重量比为1：(3～6)，中间体Ⅰ和乙酰氯的用量重量比为1：(0.5～2)；所述步骤C中中间体II和有机溶剂的用量重量比为1：(2～5)。进一步的，上述半合成紫杉醇的方法中所述步骤C中有机溶剂为甲醇、乙醇、乙腈中的一种。进一步的，上述半合成紫杉醇的方法中所述提纯中间体II粗品的液相色谱分离的制备柱所用填料为5～60um的十八烷基硅烷键合硅胶，所述液相色谱的流动相为50～70vol％的甲醇、50～70vol％的乙醇、50～70vol％的乙腈中的一种；所述步骤E中紫杉醇粗品和有机溶剂的用量重量比为1：(2～5)，所用液相色谱分离的制备柱所用填料为5～60um的十八烷基硅烷键合硅胶，所述流动相为40～60vol％的甲醇或40～60vol％的乙醇或40～60vol％的乙腈。采用简单的液相色谱分离方法对产品进行分离能够大大提高方法的实用性，通过选择合适的填料和溶剂能够最大程度地保证产品的收率。进一步的，上述半合成紫杉醇的方法中所述步骤C中侧链基团化合物为(4S,5R)-3-苯甲酰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-恶唑啉羧酸。所述侧链基团化合物的分子式为：C24H21NO5，其结构式如下：侧链基团化合物基团的选择对于紫杉醇的合成至关重要，选择所述侧链基团化合物能够减少杂质和副反应产物的产生。进一步的，上述半合成紫杉醇的方法中所述步骤C中中间体Ⅲ和侧链基团化合物的用量重量比为1：(0.63～1)。进一步的，上述半合成紫杉醇的方法中所述步骤C中中间本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种半合成紫杉醇的制备方法，其特征在于：包括步骤：A.制备中间体I：10‑DABⅢ溶于吡啶中，将10‑DABⅢ上7位碳上羟基用三乙基甲硅烷基进行保护得中间体I；B.制备中间体II：将中间体I的10位碳上羟基乙酰化得中间体II；C.制备中间体III：将中间体II、侧链基团化合物、4‑二甲氨基吡啶在有机溶剂中反应制得中间体III；所述有机溶剂为甲醇、乙醇、乙腈中的一种。D.制备紫杉醇粗品：将中间体III在酸性条件下与三氟乙酸反应得紫杉醇粗品；所述中间体Ⅰ分子式：C

【技术特征摘要】
1.一种半合成紫杉醇的制备方法，其特征在于：包括步骤：A.制备中间体I：10-DABⅢ溶于吡啶中，将10-DABⅢ上7位碳上羟基用三乙基甲硅烷基进行保护得中间体I；B.制备中间体II：将中间体I的10位碳上羟基乙酰化得中间体II；C.制备中间体III：将中间体II、侧链基团化合物、4-二甲氨基吡啶在有机溶剂中反应制得中间体III；所述有机溶剂为甲醇、乙醇、乙腈中的一种。D.制备紫杉醇粗品：将中间体III在酸性条件下与三氟乙酸反应得紫杉醇粗品；所述中间体Ⅰ分子式：C35H50O10Si，其结构式如下：所述中间体Ⅱ分子式：C37H52O11Si，其结构式如下：所述中间体Ⅲ分子式：C62H71NO15Si，其结构式如下：2.根据权利要求1所述的半合成紫杉醇的方法，其特征在于：所述步骤A至D具体如下：A.制备中间体I：将10-DABⅢ加入吡啶中搅拌溶解，在氮气保护下滴加三乙基氯硅烷，当反应液中10-DABⅢ残留小于0.2％时停止反应，滴加水进行淬灭反应，用浓盐酸中和吡啶，萃取二氯甲烷，浓缩干燥得到中间体I；B.制备中间体Ⅱ：将中间体I加入吡啶中搅拌溶解，在氮气保护下滴加乙酰氯，然后在-15～5℃温度下反应至中间体I残留为5～10％时停止反应，滴加水进行淬灭反应，用浓盐酸中和吡啶，萃取二氯甲烷，浓缩干燥得到中间体Ⅱ；C.制备中间体Ⅲ：将中间体II、侧链基团化合物、4-二甲氨基吡啶加入甲苯中搅拌溶解，在10～30℃温度及氮气保护下滴加缩合剂，然后在10～30℃温度下反应至中间体Ⅱ原料残留小于0.2％停止反应，加入正己烷搅拌结晶，过滤干燥得到中间体Ⅲ；D.制备紫杉醇粗品：将中间体Ⅲ加入乙酸中，再加入水搅拌溶解，再将三氟乙酸加入体系，在10～30℃温度下反应至中间体Ⅲ原料残留为5～10％时停止反应，加入碱中和，用二氯甲烷萃取后经水洗、浓缩、干燥得到紫杉醇粗品。3.根据权利要求2所述的半合成紫杉醇的方法，其特征在于：所述步骤A中滴加三乙基氯硅烷的滴加时间为30～60min，滴加温度为10～20℃，滴加完成后反应温度为10～30℃；所述步骤C中加入正己烷搅拌结晶的时间为1～2小时。4.根据权利要求2所述的半合成紫杉醇的方法，其特征在于：所述步骤B中滴加乙酰氯的滴加时间为30～60min，滴加温度为-15～5℃，滴加完成后反应温度为-15～5℃。5.根据权利要求1所述的半合成紫杉醇的方法，其特征在于：所述步骤C中侧链基团化合物为(4S,5R)-3-苯甲酰基-2-(4-甲氧基苯...

【专利技术属性】
技术研发人员：潘先文，张龙，潘敬坤，
申请(专利权)人：重庆市碚圣医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆,50