一种7-(2,2,2-三氯乙基氧基羰基)紫杉醇的纯化方法技术

一种7

【技术实现步骤摘要】
一种7
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(2,2,2
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三氯乙基氧基羰基)紫杉醇的纯化方法


[0001]本专利技术涉及医药合成领域，特别涉及一种7
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(2,2,2
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三氯乙基氧基羰基)紫杉醇的纯化方法。

技术介绍

[0002]紫杉醇是目前国际上抗癌效果最好、广谱性强、副作用较小、作用机制全新的一种理想抗癌药物。主要适用于卵巢癌和乳腺癌，对肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也都有一定疗效。
[0003]目前,紫杉醇的半合成方法主要分为三类，直链合成法，四元环侧链法，五元环侧链法。在五元环侧链法中，7
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(2,2,2
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三氯乙基氧基羰基)紫杉醇为合成过程中的重要中间体，然而，目前的合成技术中，并未对该中间体进行纯化处理。
[0004]专利CN101863862B指出采用五元环侧链法通过4步法合成紫杉醇,其并未对7
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(2,2,2
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三氯乙基氧基羰基)紫杉醇中间体进行说明，直接一锅法合成紫杉醇。
[0005]专利CN103130753B指出采用五元环侧链法通过5步法合成紫杉醇,其通过甲酸开环得到7
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三氯乙基氧基羰基)紫杉醇中间体粗品，未经纯化直接合成紫杉醇。
[0006]部分文献专利均采用下列方式合成紫杉醇中间体7
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(2,2,2
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三氯乙基氧基羰基)紫杉醇，而在合成过程中伴随着副产物——对甲氧基苯甲醛的生成。其反应式如下：
[0007][0008]根据反应情况，产物中存在对甲氧基苯甲醛，让7
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(2,2,2
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三氯乙基氧基羰基)紫杉醇难以结晶析出，现有的工艺基本都为不纯化，直接进入下游工序。如此会增加紫杉醇的纯化难度，造成紫杉醇的收率低、过柱难度加大，进而增大紫杉醇的生产成本。

技术实现思路

[0009]本专利技术的目的是针对现有技术的不足，提供一种7
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(2,2,2
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三氯乙基氧基羰基)紫杉醇的纯化方法，其操作简单、纯化成本低、收率高，可有效提纯得到高纯度的7
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(2,2,2
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三氯乙基氧基羰基)紫杉醇，有效满足企业的生产需求。
[0010]本专利技术的技术方案是：一种7
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(2,2,2
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三氯乙基氧基羰基)紫杉醇的纯化方法，包括以下步骤：
[0011]1)将紫杉醇中间体粗品加入醇类溶剂中，升温至30
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60℃溶解；
[0012]2)滴加水，搅拌，降温至0
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20℃，结晶，得到湿晶；
[0013]3)将湿晶加入醇类溶剂中，升温至30
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60℃打浆，湿晶与醇类溶剂的质量体积比为1：4
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10；
[0014]4)降温至0
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20℃，结晶，得到7
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(2,2,2
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三氯乙基氧基羰基)紫杉醇。
[0015]进一步的，步骤1)所述紫杉醇中间体粗品中含有对甲氧基苯甲醛，对甲氧基苯甲醛的含量为25％
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30％。
[0016]优选的，步骤1)所述醇类溶剂，为甲醇、乙醇、异丙醇中的任一种或几种混合。
[0017]优选的，步骤1)紫杉醇中间体粗品与醇类溶剂的质量体积比为1：10
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20。
[0018]优选的，步骤2)紫杉醇中间体粗品与水的质量体积比为1：10
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20。
[0019]步骤2)滴加水时，保持温度为30
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60℃，且搅拌2h，结晶时间为2h。
[0020]步骤3)所述打浆，时间为2h。
[0021]步骤4)的结晶时间为2h。
[0022]优选的，步骤3)所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的任一种或几种混合。
[0023]步骤4)得到的7
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(2,2,2
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三氯乙基氧基羰基)紫杉醇在50℃条件下干燥，得到7
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(2,2,2
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三氯乙基氧基羰基)紫杉醇产品。
[0024]采用上述技术方案具有以下有益效果：
[0025]1、本专利技术纯化方法的工艺路线简单，纯化条件温和、安全、环保，且使用的试剂廉价易得，非常适合工业化生产。
[0026]2、本专利技术先将紫杉醇中间体粗品在30
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60℃条件下溶解在醇类溶剂中，保温条件下，滴加水，利用产物在水中不溶的特点，将产物从混合体系中析出，进行初步析晶，然后降温至0
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20℃，利用混合体系温差对产品溶解度的影响，进行再次结晶，分离得到的湿晶主要成分为7
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(2,2,2
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三氯乙基氧基羰基)紫杉醇，其纯度为94％
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96％范围。得到的湿晶在30
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60℃条件下再次加入醇类溶剂中，利用第一次醇和水结晶得到的湿晶在醇类溶剂中溶解度较小，而杂质在醇类溶剂易溶的特点进行打浆处理，然后降温至0
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20℃，利用温差对产品溶解度的影响，使产品能够充分析出，即可得到纯度大于99.1％的7
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(2,2,2
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三氯乙基氧基羰基)紫杉醇。
[0027]3、本专利技术通过控制醇类溶剂的体积为紫杉醇粗品质量的10
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20倍，若醇类溶剂用量过少，对甲氧基苯甲醛的去除效果较差，影响质量，醇类溶剂过多，影响收率；通过控制滴加的水的体积为紫杉醇粗品质量的10
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20倍，若水的用量过少，部分产品不能被析出，水量过多，造成原料的浪费。
[0028]4、本专利技术通过控制醇类溶剂的体积为湿晶质量的4
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10倍，若醇类溶剂用量过少，杂质去除情况较差，不利于产品的纯化，影响质量，醇类溶剂过多，影响收率。
[0029]经申请人试验验证，采用本专利技术纯化方法，纯化得到的7
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(2,2,2
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三氯乙基氧基羰基)紫杉醇的纯度大于99.1％，满足医药合成的标准，7
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(2,2,2
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三氯乙基氧基羰基)紫杉醇的收率在91％以上，还适合于大规模工业化生产。
[0030]下面结合具体实施例作进一步的说明。
具体实施方式
[0031]本专利技术中，使用的甲醇来源于重庆勤舟化工产品有限公司，批号为20200119(纯度≥99％，水分≤0.1％)。使用的乙醇来源于重庆勤舟化工产品有限公司，批号为20200025(纯度≥99％，水分≤0.1％)。使用的异丙醇来源中国石油天然气股份有限公司锦州石化分公司，批号为FG190156(纯度≥99％，水分≤0.1％)。
[0032]实施例1...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种7
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(2,2,2
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三氯乙基氧基羰基)紫杉醇的纯化方法，其特征在于，包括以下步骤：1)将紫杉醇中间体粗品加入醇类溶剂中，升温至30
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60℃溶解；2)滴加水，搅拌，降温至0
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20℃，结晶，得到湿晶；3)将湿晶加入醇类溶剂中，升温至30
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60℃打浆，湿晶与醇类溶剂的质量体积比为1：4
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10；4)降温至0
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20℃，结晶，得到7
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(2,2,2
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三氯乙基氧基羰基)紫杉醇。2.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤1)所述紫杉醇中间体粗品中含有对甲氧基苯甲醛，对甲氧基苯甲醛的含量为25％
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30％。3.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤1)所述醇类溶剂，为甲醇、乙醇、异丙醇中的任一种或几种混合。4.根据权利要求1所述的纯化方法，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：潘敬坤，向强，叶勇，刘洁，
申请(专利权)人：重庆市碚圣医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：