卡巴他赛的结晶溶剂合物形式制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的卡巴他赛的新晶体形式。具体而言，本发明专利技术提供卡巴他赛的四种新结晶溶剂合物形式，分别命名为形式S2(与2‑甲基四氢呋喃的溶剂合物)、形式S4(与醋酸叔丁基酯的溶剂合物)、形式S5(与碳酸二甲酯的溶剂合物)和形式S6(与N‑甲基‑2‑吡咯烷酮的溶剂合物)。本发明专利技术的另一目的是用于制备上述结晶形式的方法。本发明专利技术的结晶溶剂合物形式尤其可用于制备卡巴他赛、卡巴他赛盐和其多晶型。

Kaba in the form of crystalline solvent complexes

The present invention relates to a new crystal form of the formula (I). Specifically, the invention provides cabazitaxel four new crystalline solvate form, named S2 (with 2 methyl tetrahydrofuran solvate), form S4 (tert butyl ester and acetic acid solvates), S5 (with two methyl carbonate solvate) and form S6 (N 2 methyl pyrrolidone solvate). Another object of the present invention is a method for the preparation of the crystalline form. The crystalline solvent composition of the present invention is particularly useful in the preparation of Kaba, he, and other types of salts in the presence of a mixture of the salts of the salt and the salt in the form of a match between the groups.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及卡巴他赛(cabazitaxel)的新结晶溶剂合物形式及其制备方法。专利技术背景卡巴他赛是天然紫杉烷10-脱乙酰基浆果赤霉素III的半合成衍生物，以丙酮溶剂合物销售。其稳定微管，最终导致增殖性细胞的有丝分裂被遏制。卡巴他赛已经在美国获得批准用于多西他赛治疗后的激素-难治性前列腺癌的二线治疗。卡巴他赛具有以下通式(I):其化学名为(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-1β-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯。卡巴他赛及其制备方法描述在WO96/30355和WO99/25704中。WO2005/028462描述了卡巴他赛的丙酮溶剂合物，有时被称为形式A。被称为形式I(甲苯溶剂合物)、形式II(甲基叔丁基醚溶剂合物)、形式III(2-丙醇溶剂合物)、形式IV(1-丁醇溶剂合物)、形式V(1-丙醇溶剂合物)的卡巴他赛的其他结晶溶剂合物形式和粉状、非泡沫形式的卡巴他赛的无定形形式描述在WO2012/142117(Teva)中。溶剂合物很少用于药物，因为溶剂是挥发性的，由此难以将溶剂保持在晶体中。如果药物活性成分由于储存条件或其他因素脱去溶剂，其可导致形成具有不同物理性质的多种多晶型。此外，无定形固体是亚稳态的，可随时间形成具有不同物理性质的不同多晶型。>WO2009/115655(Sanofi)公开了所述化合物的五种无水形式，被称为形式B、C、D、E和F；三种乙醇溶剂合物，被称为乙醇合物形式B、D、E；乙醇/水杂溶剂合物形式F；和单水合物-无溶剂形式C和二水合物-无溶剂形式C。用这些形式达到高纯度只有在API先前已经通过其他技术如通过丙酮溶剂合物(如该申请中所描述)纯化的条件下才是可能的。但是，引入其他纯化技术限制了生产方法，使其由于更长的制备时间和更低的产率而低效。WO2013/134534公开了与以下溶剂的结晶卡巴他赛溶剂合物：-醋酸烷基酯，如与乙酸乙酯的溶剂合物(形式VII)、与醋酸异丙酯的溶剂合物(形式VIII)、与醋酸甲酯的溶剂合物(形式XVII)、与醋酸丁酯的溶剂合物(形式XVIII)和与醋酸异丁酯的溶剂合物(形式XXI)；-酮类，如与甲基乙基酮的溶剂合物(形式IX)和与甲基异丁酮的溶剂合物(形式X)；-醇类，如与2-丁醇的溶剂合物(形式XI)、与异丁醇的溶剂合物(形式XII)和与戊醇的溶剂合物(形式XIII)。WO2013/134534还描述了与二氧戊环的溶剂合物(形式XIV)、与1,4-二噁烷的溶剂合物(形式XV)、与1,2-丙二醇的溶剂合物(形式XIX)、与甘油的溶剂合物(形式XX)和与1,3-二甲基-2-咪唑烷酮的溶剂合物(形式XXII)。还公开了命名为形式XVI的结晶卡巴他赛形式，其可以是无水的。卡巴他赛的结晶乙酸乙酯溶剂合物还公开于WO2013/088335。WO2009/115655公开了化合物的两种水合物形式，特别是单水合物和二水合物，两种水合物形式均通过无水形式C暴露于水分而获得。如上所述的无水形式C仅通过丙酮溶剂合物以高纯度获得。得自丙酮/水的卡巴他赛结晶形式描述在CN102675257A中。被命名为形式C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C8b、C9和C9p的卡巴他塞结晶形式、包括无水物形式描述于WO2013/034979中。最后，被称为形式1、形式2、形式3、形式4、形式5、形式6、形式7、形式8、形式9、形式10、形式11、形式12和形式13的13种结晶形式公开于WO2013/0109870中。仍然需要发现能够解决上述问题的新结晶形式。专利技术简述本专利技术的目的是被命名为形式S2、形式S4、形式S5和形式S6的卡巴他赛的四种新结晶溶剂合物形式。本专利技术的另一目的是制备上述新结晶形式的方法。在本专利技术中，术语“溶剂合物”指的是在晶体结构中以化学计算量或非化学计算量掺入溶剂的卡巴他赛的结晶形式。形式S2是卡巴他赛与2-甲基四氢呋喃(MHTF)的溶剂合物，通过从MHTF/正己烷混合物结晶卡巴他赛而获得。在该结晶形式中，卡巴他赛/MHTF摩尔比约1:0.8。形式S4是卡巴他赛与醋酸叔丁基酯(tBuOAc)的溶剂合物，通过从tBuOAc结晶卡巴他赛而获得。在该结晶形式中，卡巴他赛/tBuOAc摩尔比为约1:1。形式S5是卡巴他赛与碳酸二甲酯(DMC)的溶剂合物，通过从DMC结晶卡巴他赛而获得。在该结晶形式中，卡巴他赛/DMC摩尔比为约1:0.25。形式S6是卡巴他赛与N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)的溶剂合物，通过从NMP/水混合物结晶卡巴他赛而制备。在该结晶形式中，卡巴他赛/NMP摩尔比为约1:0.9。附图简介图1：卡巴他赛的结晶形式S2的X-RPD图谱。图2：卡巴他赛的结晶形式S2在4000-550cm-1光谱范围的FTIR光谱图。图3：卡巴他赛的结晶形式S2的TG和DTA图谱。图4：卡巴他赛的结晶形式S4的X-RPD图谱。图5：卡巴他赛的结晶形式S4在4000-550cm-1光谱范围的FTIR光谱图。图6：卡巴他赛的结晶形式S4的TG和DTA图谱。图7：卡巴他赛的结晶形式S5的X-RPD图谱。图8：卡巴他赛的结晶形式S5在4000-550cm-1光谱范围的FTIR光谱图。图9：卡巴他赛的结晶形式S5的TG和DTA图谱。图10：卡巴他赛的结晶形式S6的X-RPD图谱。图11：卡巴他赛的结晶形式S6在4000-550cm-1光谱范围的FTIR光谱图。图12：卡巴他赛的结晶形式S6的TG和DTA图谱。专利技术详述根据本专利技术的卡巴他赛的形式S2的特征在于：使用波长分别为和的铜射线获得的X-射线粉末衍射(X-RPD)图谱基本上如图1所示。X-RPD图谱显示晶体结构并包含特征性反射峰，表示为如下2θ度值：7.4、7.7、8.8、10.1、12.6、13.3、14.4、14.8、15.2、15.6、16.3、17.0、17.6、18.0、18.5、18.8和19.5±0.2。形式S2还可以通过以ATR模式在光谱区域4000-550cm-1采集的傅里叶变换红外光谱(FTIR)表征，基本上如图2所示。形式S2的FTIR光谱包含以下特征吸收频率：3536、3343、29本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的卡巴他赛与2‑甲基四氢呋喃的结晶溶剂合物形式

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.10.23 EP 13189944.51.式(I)的卡巴他赛与2-甲基四氢呋喃的结晶溶剂合物形式
2.根据权利要求1的结晶溶剂合物形式，其被称为形式S2，具有以
下一个或多个：
-X-RPD图谱，使用波长分别为和铜射线获
得，包含特征反射峰，表示为以下2-θ度值：7.4、7.7、8.8、10.1、12.6、
13.3、14.4、14.8、15.2、15.6、16.3、17.0、17.6、18.0、18.5、18.8和
19.5±0.2；
-XRPD图谱，使用波长分别为和铜射线获得，
基本上如图1所示；
-TG和DTA图谱，使用线性加热速率10℃/min获得，基本上如图3所
示。
3.式(I)的卡巴他赛与醋酸叔丁基酯的结晶溶剂合物形式
4.根据权利要求3的结晶溶剂合物形式，其被称为形式S4，具有以
下一个或多个：
-X-RPD图谱，使用波长分别为和铜射线获
得，包含特征反射峰，表示为以下2-θ度值：7.7、8.6、10.1、12.6、13.5、

\t14.2、15.0、15.8、16.2、17.1、17.5、17.8、18.1、18.5、19.1和19.8±0.2；
-XRPD图谱，使用波长分别为和铜射线获得，
基本上如图4所示；
-TG和DTA图谱，使用线性加热速率10℃/min获得，基本上如图6所
示。
5.式(I)的卡巴他赛与碳酸二甲酯的结晶溶剂合物形式
6.根据权利要求5的结晶溶剂合物形式，其被称为形式S5，具有以
下一个或多个：
-X-RPD图谱，使用波长分别为和铜射线获
得，包含特征反射峰，表示为以下2-θ度值：7.4、8.2、8.8...

【专利技术属性】
技术研发人员：W·卡布里，D·西赛里，L·多麦尼吉尼，A·甘比尼，F·彼得朗格，
申请(专利权)人：因德纳有限公司，
类型：发明
国别省市：意大利;IT