紫杉醇半合成方法技术

紫杉醇（Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ，Ｔａｘｏｌ）是一种有效的抗肿瘤药物，此药目前是由红豆杉植物的树皮树叶提取的，但含量极低。紫杉醇分子母核四环双萜１０－脱乙酰巴卡亭ＩＩＩ很容易从常见植物马尾松或粗榧中提取，也可以从紫杉醇提取过程中的副产品中得到。本发明专利技术是以１０－脱乙酰巴卡亭ＩＩＩ为起始材料半合成紫杉醇。即采用合成的侧链前体顺－１－苯基－３－（１－乙氧乙氧基）－４－苯基氮杂环丁－２－酮与１０－脱乙酰巴卡亭ＩＩＩ衍生物进行缩合制备紫杉醇。所得紫杉醇与来源于红豆杉是紫杉醇化学结构完全一致。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及抗癌药物紫杉醇(Paclitaxel，商品名Taxol)的半合成方法。其方法为采用紫杉醇C-13侧链前体顺-1-苯基-3-(1-乙氧乙氧基)-4-苯基氮杂环丁-2-酮与10-脱乙酰巴卡亭III的衍生物缩合制成紫杉醇。紫杉醇是由红豆杉属植物分离提取的一种具有独特抗癌活性的紫杉烷二萜类化合物，该药现已在40多个国家上市，用于治疗晚期卵巢癌和乳腺癌。目前其临床适应症扩大到肺癌、头颈部癌、软组织癌、白血病和胃肠道癌等，被认为是迄今人类发现的疗效最好的抗癌药。目前，紫杉醇主要来源于红豆杉属植物的树皮，其含量极低，仅为0.008～0.01％。全世界每年需要紫杉醇大约500kg，则需毁掉至少500万棵红豆杉。红豆杉是冰川时期的孑遗物种，我国和世界各国资源很少，在我国已列为国家一级保护植物。因此，靠剥取红豆杉树皮来生产紫杉醇已经受到各国法律的限制。由于肿瘤病的不断增加，临床治疗又需要大量紫杉醇，因此产生供需矛盾。从20世纪80年代后期开始，众多的化学家致力于紫杉醇的全合成和半合成工作，但进展缓慢，这很大程度是由于这一化合物复杂的结构因素。尤其是全合成的步骤长达40～60步，产率只有0.3～0.9％，因而至今没有得到实际应用。紫杉醇的化学合成对于保护红豆杉植物物种及资源、扩大肿瘤临床的应用，降低治疗费用等，都具有极为重要的意义和巨大的经济效益。本专利技术目的是采用两种化合物，即10-脱乙酰巴卡亭III(10-deacetylbaccatin III)和紫杉醇C-13侧链进行半合成紫杉醇。其新颖性在于①10-脱乙酰巴卡亭III可以来源于我国常见植物马尾松或粗榧，也可以应用植物提取紫杉醇所产生的副产物，来源广泛，成本低廉。②不采用国外半合成所使用的紫杉醇C-13侧链N-苯甲酰-(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸，这种侧链合成步骤冗长，成本过高。本专利技术采用的是一种新型紫杉醇C-13侧链前体顺-1-苯基-3-(1-乙氧乙氧基)-4-苯基氮杂环丁-2-酮，不但合成方法简单，而且可以直接与10-脱乙酰巴卡亭III的衍生物缩合，即可制得紫杉醇。从而简化了合成步骤，提高了产率。本专利技术采用的起始原料为10-脱乙酰巴卡亭III，该化合物中的7，10，13位羟基活性不同，先用氯化三乙基硅烷保护7位羟基，得到7-三乙基硅烷-10-脱乙酰巴卡亭III(3)，再乙酰化10位羟基，得到7-三乙基硅烷巴卡亭III(4)。然后用侧链前体(2)与4缩合，制得紫杉醇(1)。只需3步反应即得到标的物，经波谱鉴定证实，该化合物与天然产物，即由红豆杉提取纯化的紫杉醇结构完全一致。紫杉醇半合成路线如下 紫杉醇半合成路线图取2′-(1-乙氧乙氧基)-7-三乙基硅烷紫杉醇50g，溶于乙醇20L，加入0.5％盐酸水溶液5L，混合液在0℃下搅拌30h，再用乙酸乙酯500L稀释，溶液用饱和碳酸氢钠水溶液200L洗涤，通过无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩物上硅胶柱层析，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脱，得紫杉醇130g，收率90％，为白色固体。D22-44.1°(c＝0.27甲醇)，mp192～194℃，1H NMR(CDCl3)δ1.12(s，3H)，1.22(s，3H)，1.67(s，3H0，1.77(s，3H)，1.86(m，1H)，2.21(s，3H)，2.26(s，3H)，2.26(dd，J＝15.4，8.9Hz，1H)，2.34(dd，J＝15.4，8.9Hz，1H)，2.36(s，3H)，2.43(bs，1H)，2.53(ddd，J＝15.5，9.6，6.0Hz，1H)，3.55(bs，1H)，3.78(d，J＝7.0Hz，1H)，4.18((d，J＝8.4Hz，1H)，4.28(d，J＝8.4Hz，1H)，4.38(dd，J＝10.6，6.8，Hz，1H)，4.77(d，J＝2.1Hz，1H)，4.92(bd，J＝8.9Hz，1H)，5.65(d，J＝7.0Hz，1H)，5.77(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，6.21(bt，J＝9.0Hz，1H)，6.25(s，1H)，6.97(d，J＝8.8Hz，1H)，7.33(m，5H)，7.54(m，5H)，7.59((t，J＝7.1Hz，1H)，7.71(d，J＝7.9Hz，2H)，8.11(d，J＝7.9Hz，2H)；13CNMR(CDCl3)δ9.59，14.83，20.87，21.81，22.62，26.84，35.65，43.16，45.66，55.11，58.56，72.23，73.24，74.93，75.58，76.54，79.00，81.11，84.40，127.05，128.33，128.68，128.99，130.20，131.95，133.13，133.73，137.98，141.98，167.09，166.97，170.39，171.25，172.70，203.64。权利要求1.一种抗肿瘤药物紫杉醇的半合成方法，其特征在于采用10-脱乙酰巴卡亭III和合成的紫杉醇侧链前体进行半合成紫杉醇。2.按照权利要求1所述的方法，其中10-脱乙酰巴卡亭III的来源是马尾松和粗榧植物的树皮或针叶，也可以来源于紫杉醇提取过程中产生的副产物。3.按照权利要求1所述的方法，10-脱乙酰巴卡亭III在与侧链前体缩合反应之前须进行7位羟基的硅烷基团保护和10位羟基的乙酰化。使其13位羟基与侧链前体缩合，制得紫杉醇。全文摘要紫杉醇(Paclitaxel，Taxol)是一种有效的抗肿瘤药物，此药目前是由红豆杉植物的树皮树叶提取的，但含量极低。紫杉醇分子母核四环双萜10－脱乙酰巴卡亭III很容易从常见植物马尾松或粗榧中提取，也可以从紫杉醇提取过程中的副产品中得到。本专利技术是以10－脱乙酰巴卡亭III为起始材料半合成紫杉醇。即采用合成的侧链前体顺－1－苯基－3－(1－乙氧乙氧基)－4－苯基氮杂环丁－2－酮与10－脱乙酰巴卡亭III衍生物进行缩合制备紫杉醇。所得紫杉醇与来源于红豆杉是紫杉醇化学结构完全一致。文档编号C07D305/14GK1428338SQ0114492公开日2003年7月9日 申请日期2001年12月24日 优先权日2001年12月24日专利技术者阎家麒, 徐文中 申请人:阎家麒, 徐文中本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抗肿瘤药物紫杉醇的半合成方法，其特征在于采用１０－脱乙酰巴卡亭Ⅲ和合成的紫杉醇侧链前体进行半合成紫杉醇。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：阎家麒，徐文中，
申请(专利权)人：阎家麒，徐文中，
类型：发明
国别省市：41[中国|河南]