紫杉烷和Abeo-紫杉烷类似物制造技术

本申请公开新型紫杉烷类似物、中间体以及用于制备它们的方法。本申请还涉及包含abeo-紫杉烷的药物制剂以及用abeo-紫杉烷来治疗癌症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本申请公开新型紫杉烷类似物、中间体以及用于制备它们的方法。本申请还涉及包含abeo-紫杉烷的药物制剂以及用abeo-紫杉烷来治疗癌症的方法。【专利说明】紫杉烷和Abeo-紫杉烷类似物
本专利技术总体上涉及用于治疗癌症患者的化合物。更具体地，本专利技术涉及新型且有用的紫杉烷类似物并且进一步涉及用于制备它们的方法。本申请还涉及包含所公开的紫杉烷、abeo-紫杉烷的药物制剂以及用所公开的紫杉烷、abeo-紫杉烷和它们的药物制剂来治疗癌症的方法。另外，本申请公开了 9 α，10β -和9 α，10 α -紫杉烷和abeo-紫杉烷类似物的合成，以及它们在癌症治疗中的应用。具体地说，本专利技术涉及紫杉烷和abeo-紫杉烷类似物、中间体以及它们的合成。
技术介绍
紫杉烷如紫杉醇是二萜天然产物药物分子，其已在诊所中用来治疗癌症许多年。已开发了紫杉醇的合成类似物如多西紫杉醇并还在诊所中用来治疗各种癌症。紫杉烷通过结合至微管蛋白并且稳定有丝分裂纺锤体从而停止有丝分裂并导致细胞凋亡而起作用。然而，已发现，紫杉烷和其他药物分子不能有效治疗多重耐药性癌症和具有突变微管蛋白的癌症。因此，对于作为多重耐药性癌症的有效治疗剂的化合物存在持续的需要。开发新型抗癌药物的一种方法是识别生物活性化合物的优异的类似物和衍生物。复杂分子的多个部分的改变可以导致具有改善性能的新型的并且更好的药物，如增加的生物活性、针对已发展多重耐药性(MDR)的癌细胞的有效性、更少或不太严重的副作用、改善的溶解特性、更好的治疗曲线等。Zamir et al, Tetrahedron Letters, 37，6435-6438 (1996)公开了紫杉烧类似物，其包含5元A环和位置I处的-C (CH3) 20H基团。这些类似物是abeo-紫杉烷，其缺乏4元氧杂环丁烧环。Zamir et al, Tetrahedron Letters, 53.15991-16008 (1997)公开了 abeo-紫杉烷类似物并且还捕获了中间体，其包含5元A环和在位置I处的-C (CH3)2OH基团。Wahlet al, Tetrahedron, 48，6965-6974(1992)公开了广泛的改性紫杉烷类似物，包括这样一种类似物，其具有5元A环和I位置处的-C (CH3) 20H基团。美国专利号5，352，806公开了 10 β -取代的紫杉烷，其在下式的7_和9_羟基之间可以具有桥接:【权利要求】1.一种式I或式II的化合物，作为单一非对映体或非对映体的混合物: 2.根据权利要求1所述的化合物，其中: R选自由Cu烷基、CV6烷氧基-和C6,芳基Cu烷氧基组成的组； R1是氢或V CO-，其中R'选自由C^6烷基、C6_1(l芳基和芳基Cm烷基组成的组； R3选自由CV18烷基和可选取代的C2_6链烯基组成的组；以及 Ri 3是氢。3.根据权利要求1所述的化合物，其中，R2选自由(CH3)2CHCH2'(CH3)2CH'叔丁基、可选取代的苯基、和可选取代的杂芳基组成的组，R是叔丁氧基，R1是CH3CO-, R3是β CH2=CH-并且R' 3是氧。4.一种式III或式IV的化合物，作为单一非对映体或非对映体的混合物: 5.根据权利要求4所述的化合物，其中: R选自由Cu烷基、CV6烷氧基-和C6,芳基Cu烷氧基组成的组； R1是氢或V CO-，其中R'选自由C^6烷基、C6_1(l芳基和芳基Cm烷基组成的组； R3选自由CV18烷基和可选取代的C2_6链烯基组成的组；以及 Ri 3是氢。6.根据权利要求4所述的化合物，其中，R2选自由(CH3)2CHCH2-、(CH3) 2CH_、叔丁基、可选取代的苯基和可选取代的杂芳基组成的组，R是叔丁氧基，R1是CH3CO-, R3是β CH2=CH-并且R' 3是氢。7.根据权利要求1或权利要求4所述的化合物，其中，R'3是氢并且在7，9-桥环处R3的立体化学选自由以下组成的组: 8.根据权利要求7所述的化合物，其中，在7，9-桥环处R3的立体化学是: 9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中，所述化合物的纯度大于95%或大于 99%O10.一种药物组合物，包含: a)治疗有效量的权利要求1或权利要求4所述的化合物，处于单一非对映异构体的形式；以及 b)至少一种药用赋形剂、稀释剂或佐剂。11.根据权利要求10所述的组合物，进一步包含替莫唑胺和/或阿瓦斯汀。12.根据权利要求10或权利要求11所述的组合物，进一步包含选自由以下各项组成的组中的一种或多种治疗剂:芳香酶抑制剂、抗雌激素、抗雄激素、戈那瑞林激动剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶2抑制剂、微管活性剂、烷基化剂、蒽环类药物、皮质类固醇、IMiD、蛋白酶抑制剂、IGF-1抑制剂、CD40抗体、Smac模拟物、FGF3调节剂、mTOR抑制剂、HDAC抑制剂、IKK抑制剂、P38MAPK抑制剂、HSP90抑制剂、akt抑制剂、抗肿瘤剂、抗代谢物、含钼化合物、脂质或蛋白激酶靶向剂、蛋白质或脂质磷酸酶靶向剂、抗血管生成剂、诱导细胞分化的试剂、缓激肽I受体拮抗剂、血管紧张素II拮抗剂、环加氧酶抑制剂、类肝素酶抑制剂、淋巴因子抑制剂、细胞因子抑制剂、二膦酸盐、雷帕霉素衍生物、抗凋亡途径抑制剂、凋亡途径激动剂、PPAR激动剂、Ras同种型的抑制剂、端粒酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂和氨肽酶抑制剂、细胞生长抑制剂、细胞毒性剂、紫杉烷、拓扑异构酶II抑制剂、拓扑异构酶I抑制剂、微管蛋白相互作用剂、抗体、抗血管生成剂、C0X-2抑制剂、激素剂、胸苷酸合酶抑制剂、抗代谢物、烷基化剂、法尼基蛋白转移酶抑制剂、信号转导抑制剂、EGFR激酶抑制剂、EGFR的抗体、C-abl激酶抑制剂、激素疗法组合和芳香酶组合。13.一种用于治疗患者的癌症的方法，包括将治疗有效量的权利要求1或权利要求4所述的化合物给予需要这种治疗的所述患者。14.根据权利要求13所述的方法，其中，所述癌症选自由白血病、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、宫颈癌、结肠直肠癌、胰腺癌、肾癌和黑素瘤组成的组。15.根据权利要求13所述的方法，其中，所述癌症选自由肺癌、乳癌、前列腺癌、卵巢癌和头颈部癌组成的组。16.根据权利要求14所述的方法，其中，所述癌症是结肠直肠癌。17.根据权利要求14所述的方法，其中，所述癌症是胰腺癌。18.根据权利要求14所述的方法，其中，所述癌症是神经母细胞瘤或胶质母细胞瘤。19.根据权利要求13至18所述的方法，其中，所述化合物与选自替莫唑胺、顺钼、5-氟尿嘧啶、泰索帝或吉西他滨、优选替莫唑胺的化疗剂同时地、单独地或依次地给予。20.根据权利要求19所述的方法，其中，所述化合物与替莫唑胺同时地、单独地或依次地给予。21.根据权利要求13至20中任一项所述的方法，进一步包括给予放射疗法。22.根据权利要求13至21中任一项所述的方法，与癌症的手术去除相结合。23.根据权利要求13至22中任一项所述的方法，其中，所述组合物与以下各项同时地、单独地或依次地给予:芳香酶抑制剂、抗雌激素、抗雄激素、戈那瑞林激动剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶2抑制剂、微管活性剂、烷基本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：詹姆斯·D·麦克切斯尼，约翰·T·亨利，西列什·库马尔·文卡塔拉曼，马赫什·库马尔·贡德卢鲁，
申请(专利权)人：阿伯疗法责任有限公司，
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