卡巴他赛的新颖抗肿瘤用途制造技术

本发明专利技术涉及卡巴他赛的新颖抗肿瘤用途，具体地涉及可呈碱形式或呈水合物或溶剂化物形式的下式化合物，其与泼尼松或泼尼松龙组合，其在治疗前列腺癌特别是转移性前列腺癌中用作药物，尤其是用于不适于接受基于紫杉烷的治疗的患者。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术申请是基于申请日为2010年10月27日，申请号为“201080060052.8”(国际申请号为PCT/IB2010/054866)、名称为“卡巴他赛的新颖抗肿瘤用途”的专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术涉及卡巴他赛(cabazitaxel)在治疗前列腺癌中的新颖抗肿瘤用途，其尤其用于不适于接受基于紫杉烷的治疗的患者，所述前列腺癌可为转移性的。具体地，本专利技术涉及卡巴他赛在治疗患有对去势(castration)具有抗性的转移性前列腺癌的患者中的用途，所述患者先前已用基于多西他赛(docetaxel)的方案(一种未被满足的药物需要)进行治疗。
技术介绍
前列腺癌在世界范围内影响很大比例的男性人群：2002年在世界范围内有680000例；预计截至2010年每年将新增900000例(CACancerJ.Clin.,2005,55,74-108)。其为除肺癌外在男性中最常发生的癌症。前列腺癌通常最初通过剥夺雄激素即通过外科切除睾丸(TheCurrentStateofHormonalTherapyforProstateCancerCACancerJ.Clin.,May2002；52:154-179)或通过放射疗法(ExternalbeamradiationtherapyforprostatecancerCACancerJ.Clin.,Nov.2000；50:349-375)来治疗。用抗雄激素药物或激素手段进行的治疗引起短暂应答并且对存活时间不产生任何改善。细胞毒素化学疗法的使用不是常规治疗，而其在缓解症状和降低PSA(前列腺特异性抗原)水平中的作用得以确定。没有任何一种单一疗法已得到大于30％的应答率；测试了对PSA水平具有作用的组合产品。没有观察到对存活时间的任何作用且更有甚者，这些治疗的毒性，特别是对老年患者的毒性，是悬而未决的，这是因为他们除肿瘤外通常还存在相关的健康问题且骨髓储备是有限的。迄今所使用的化学疗法限于环磷酰胺、蒽环类抗生素(多柔比星或米托蒽醌(mitoxantrone))和雌莫司汀且这些治疗的作用是相对普通的。给药单独的皮质激素或给药米托蒽醌与泼尼松(prednisone)或给药米托蒽醌与氢化可的松后，在患者中观察到治标作用。II期试验后，米托蒽醌与皮质激素的组合被确定为就抗激素的前列腺癌而言的参照治疗。更近期地，用多西他赛与雌莫司汀或泼尼松的组合产品进行的治疗已可用于治疗对激素剥夺具有抗性的癌症(AdvancesinProstateCancerChemotherapy:ANewEraBeginsCACancerJ.Clin.,Sep.2005；55:300-318)且存活时间延长了2.4个月。通常接受的是，晚期(advanced)前列腺癌中的应答是难以评价的，这是因为所述疾病具有多样性且缺乏关于治疗应答标准的共识。患有转移性前列腺癌的许多患者没有表现出任何可测量的疾病，但具有以骨转移为主要原因的症状。已发现对PSA水平进行测量是用于评价新颖候选对象的手段且该测量也是对肿瘤的测量(当可行时)、对骨肿瘤的测量、对生命质量的测量和对疼痛的测量。另外，癌症可变得对所使用的药物特别是对紫杉烷类药物具有抗性，这限制了可能的治疗选择。已描述了几种耐紫杉烷机制(P-糖蛋白P-gp即mdr-1基因的表达、紫杉烷的代谢改性、微管蛋白基因的突变等)；参见DrugResistanceUpdates2001,4(1),3-8；和J.Clin.Onc.1999,17(3),1061-1070。本专利技术所要解决的技术问题是提供新颖的治疗选择以治疗前列腺癌，尤其是不适于接受基于紫杉烷的治疗的患者，诸如患有耐去势的转移性前列腺癌(castrationresistantmetastaticprostatecancer)且先前已用基于多西他赛(以商品名泰索帝销售)的方案(一种未被满足的药物需要)进行治疗的患者。自2006年4月起，已知对卡巴他赛已进行的四项临床试验。三项单一疗法试验已可用于确定最大耐受剂量和在限制剂量时的毒性：针对乳腺癌、肉瘤和前列腺癌进行这些试验。所使用的剂量为每3小时10-30mg/m2。对患有乳腺癌的患者进行II期试验，所述患者先前已接受紫杉烷类药物和蒽环类抗生素作为辅助措施(即在手术后)或作为一线治疗。作为辅助措施的应答水平为14.6％且作为二线治疗的应答水平为9.5％。
技术实现思路
本专利技术涉及新颖的抗肿瘤药物治疗用途，其包含具有下式的卡巴他赛：本专利技术还涉及对患有前列腺癌的患者进行治疗的方法，所述方法包括向所述患者给药有效量的抗肿瘤药物卡巴他赛。该抗肿瘤药物可呈无水碱、水合物或溶剂化物形式，其意在用于治疗前列腺癌，特别是用于治疗不适于接受基于紫杉烷的治疗的患者，诸如先前已用基于多西他赛的方案进行治疗的患者。优选将该化合物给药于患有晚期转移性疾病的患者。具体地，将所述化合物给药于患有耐去势的前列腺癌患者。卡巴他赛优选与皮质激素组合给药，所述皮质激素尤其选自泼尼松(prednisone)和泼尼松龙(prednisolone)。该皮质激素优选以10mg的每日剂量来口服给药。在本专利技术一些方面，卡巴他赛与泼尼松组合给药以使其在治疗患有用激素难治的前列腺癌且先前已用基于多西他赛的方案进行治疗的患者中用作药物。在本专利技术一些方面，卡巴他赛以20至25mg/m2的剂量(针对每次给药而定义)来给药。卡巴他赛可呈丙酮溶剂化物形式。更具体地，卡巴他赛的丙酮溶剂化物按重量计含有5％至8％且优选为5％至7％的丙酮。在本专利技术一些方面，卡巴他赛可通过静脉内输注以15至25mg/m2的剂量来给药，其中重复所述抗肿瘤药物的这种给药周期，各次卡巴他赛给药之间的间隔为3周，所述间隔可延长1至2周，这取决于对先前卡巴他赛给药的耐受。在一些实施方案中，有效量的卡巴他赛产生至少一种选自以下的治疗作用：总体存活增加、部分应答、肿瘤尺寸减小、转移减少、完全消退、部分消退、疾病稳定或完全应答。本专利技术还涉及对患有前列腺癌的患者进行治疗的药物组合物，所述药物组合物包含在临床上证实是安全和有效量的卡巴他赛。本专利技术其它实施方案包括使用、处理、促进和提供卡巴他赛的方法。本专利技术还涉及包装和制品。具体地，本专利技术涉及如下各项：1.下式化合物：其可呈碱形式或呈水合物或溶剂化物形式，其与泼尼松或泼尼松龙组合，其在治疗前列腺癌中用作药物。2.项1的化合物，其中所治疗的患者不适于接受基于紫杉烷的治疗。3.项1或2的化合物，其中所治疗的患者先前已用基于多西他赛的方案进行治疗。4.项1至3中任一项的化合物，其中所述前列腺癌为晚期转移性疾病。5.项1至4中任一项的化合物，其中所述前列腺癌为耐去势的前列腺癌或用激素难治的前列腺癌。6.项1至5中任一项的化合物，其呈丙酮溶剂化物形式。7.项6的化合物，其中所述丙酮溶剂化物按重量计含有5％至8％且优选为5％至7％的丙酮。8.项1至7中任一项的化合物，其给药剂量为15至25mg/m2，所述泼尼松或泼尼松龙的给药剂量为10mg/日。9.项8的化合物，其给药剂量为25mg/m2。10.项1至9中任一项的化合物，其中将所述化合物按每3周1个新的周期来重复给药。11.项10的化合物，其中中位周期数为6。12.项1至11中任本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式化合物：其可呈碱形式或呈水合物或溶剂化物形式，其与泼尼松或泼尼松龙组合，在制备用于治疗患有前列腺癌的患者的药物中的用途，其中所述前列腺癌在用多西他赛治疗的过程中或治疗后进展，且所述化合物的给药剂量为20至25mg/m2。

【技术特征摘要】
2009.10.29 US 61/256,160;2010.01.11 US 61/293,903;1.下式化合物：其可呈碱形式或呈水合物或溶剂化物形式，其与泼尼松或泼尼松龙组合，在制备用于治疗患有前列腺癌的患者的药物中的用途，其中所述前列腺癌在用多西他赛治疗的过程中或治疗后进展，且所述化合物的给药剂量为20至25mg/m2。2.权利要求1的用途，其中所述前列腺癌为晚期转移性疾病。3.权利要求1或2的用途，其中所述前列腺癌为耐去势的前列腺癌或用激素难治的前列腺癌。4.权利要求1至3中任一项的用途，其中所述化合物呈丙酮溶剂化物形式。5.权利要求4的用途，其中所述丙酮溶剂化物按重量计含有5％至8％且优选为5％至7％的丙酮。6.权利要求1至5中任一项的用途，其中所述泼尼松或泼尼松龙的给药剂量为10mg/日。7.权利要求1至6中任一项的用途，其中所述化合物的给药剂量为25mg/m2。8.权利要求1至7中任一项的用途，其中将所述化合物按每3周1个新的周期来重复给药。9.权利要求8的用途，其中中位周期数为6。10.权利要求1至9中任一项的用途，其与泼尼松组合，其在对患有耐去势的转移性前列腺癌或用激素难治的前列腺癌的患者的治疗中用作药物，所述耐去势的转移性前列腺癌或用激素难治的前列腺癌在用多西他赛治疗的过程中或治疗后进展。11.权利要求10的用途，其为卡巴他赛。12.权利要求1至11中任一项的用途，其中将所述化合物以使AUC为约991ng·h/mL(CV34％)的量来给药。13.权利要求1至12中任一项的用途，其中将所述化合物以使Cmax为约226ng·h/mL(CV107％)的量来给药。14.权利要求1至13中任一项的用途，其中将所述化合物以使血浆清除率为48.5L/h(CV39％)的量来给药。15.权利要求1至14中任一项的用途，其中还在患者中监测血细胞计数且测量中性粒细胞水平。16.权利要求15的用途，其中所述监测包括从所述患者采集血液样品。17.权利要求16的用途，其中还包括在中性粒细胞计数≤1,500个细胞/mm3的患者中停止卡巴他赛治疗。18.包含权利要求1至17任一项中所述的化合物的药物组合物在制备用于治疗患有前列腺癌的患者的药物中的用途，其中所述前列腺癌在用多西他赛治疗的过程中或治疗后进展。19.权利要求1至14中任一项中所述的化合物在制备用于治疗患有前列腺癌的患者的药物中的用途，其中所述前列腺癌在用多西他赛治疗的过程中或治疗后进展，其中用权利要求1至14中任一项中所述的化合物治疗的患有前列腺癌的患者的中性粒细胞减少症并发症的风险通过所述治疗降低，其包括在对所述患者进行治疗期间以有规律的间隔监测所述患者的血细胞计数；若所述患者经历发热性中性粒细胞减少症或长期中性粒细胞减少症，则降低所述化合物的剂量；若所述患者的中性粒细胞计数≤1,500个细胞/mm3，则停止所述治疗；和任选当所述患者的中性粒细胞计数恢复到≥1,500个细胞/mm3的水平时，重新开始所述治疗。20.权利要求19的用途，其还包括在给药所述化合物前向患者给药G-CSF，其中所述患者被认为所面临的中性粒细胞减少症并发症风险是增加的。21.权利要求1至14中任一项中所述的化合物在制备用于治疗患有前列腺癌的患者的药物中的用途，其中所述前列腺癌在用多西他赛治疗的过程中或治疗后进展，其中用权利要求1至14...

【专利技术属性】
技术研发人员：S古普塔，
申请(专利权)人：安万特医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：法国;FR