具有抗肿瘤活性的半合成紫杉烷制造技术

本发明专利技术涉及新的衍生物，它通过氧化和立体选择性还原１０－脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ，然后用不同取代的异丝氨酸链酯化制备紫杉醇类似物而得到。本发明专利技术的产物具有细胞毒性和抗肿瘤活性，且在适当配制时可通过注射和／或口服给药。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有紫杉烷(taxane)骨架的双萜，特别是紫杉醇，已知对人类许多肿瘤有抗肿瘤活性。但是，在使用这些药物时，特别是紫杉醇，由于产生不希望的副作用而导致使用上的缺点，而且由于这些抗肿瘤疗法很快引起耐受性，因此，开发新的能减少这类临床问题的分子是人们研究的热点。WO93/02067(Nippon Steel，1993年2月4日)公开了例如10-α-乙酰基紫杉醇，它从紫杉属的白蛋白组织培养物中提取出来，具有显著的细胞毒性。本专利技术涉及半合成得到的新的紫杉烷骨架的衍生物，它们具有很强的抗肿瘤活性。本专利技术的衍生物具有通式(1) 它们可分成两个系列a)在11，12位之间含有烯属双键和在10α-位为羟基或酰氧基的紫杉烷衍生物(式1a的紫杉烷)。 (1a)(R3＝H；R4＝OH或酰氧基)b)在11和12位的碳原子之间含有单键，在12位的甲基为α-取向的，且在10β位为羟基或酰氧基的紫杉烷衍生物(式1b的紫杉烷)。 (1b)(R3＝OH或酰氧基；R4＝H)在通式(1)的紫杉烷中，R1和R2可相同或不同，可以是C1-C8基，C2-C8链烯基，芳基(优选苯基)或杂芳基。R2也可以是叔丁氧基。在通式(1a)化合物中，R3是氢，R4是羟基或C2-C8酰氧基。在通式(1b)化合物中，R3是羟基或C2-C8酰氧基，且R4是氢。通式(1)的紫杉烷可通过使用适当活化的异丝氨酸链作为酰化试剂在通式(2)的新合成子(syntones)的13-位酯化而制备，制备可按照半合成紫杉醇及其类似物的文献中描述的方法进行(参见，例如，EP-A-400971，1992，Fr.Dem.86，10400；E.Didier等，TetrahedronLetters 35，2349，1994；E.Didier等，ibid.35，3063，1994)。在通式(2)中 其中当11，12位之间存在烯属双键时，R3是氢原子，R4和R5是羟基，C2-C8酰氧基，烷基甲硅烷氧基或2，2，2-三氯乙氧羰氧基；当11，12位之间不存在烯属双键时，12-位的甲基是α-取向的，R4是氢原子，R3和R5是羟基，C2-C8酰氧基，烷基甲硅烷氧基或2，2，2-三氯乙氧羰氧基。具体地讲，通式(2a)的合成子用于合成通式(1a)的新的紫杉烷。另一方面，通式(2b)的合成子用于合成通式(1b)的新的紫杉烷。 在合成子(2a)中，在11和12位之间有烯属双键，在10α-位有C2-C8酰氧基或任意被保护的羟基。因此，在合成子(2a)中，R3是氢，R4和R5是羟基，酰氧基，烷基甲硅烷氧基(如三乙基甲硅烷氧基，O-TES)或2，2，2-三氯乙氧羰基氧基(O-CO-O-CH2CCl3，O-TROC)。 在合成子(2b)中，11-位和12-位的碳原子以单键相连，12-位的甲基是α-取向的，且在10α位有酰氧基或任意保护的羟基。因此，在合成子(2b)中，R4是氢，R3和R5是羟基，酰氧基，烷基甲硅烷氧基(如三乙基甲硅烷氧基，O-TES)或2，2，2-三氯乙氧羰基氧基(O-CO-O-CH2CCl3，O-TROC)。在合成子(2)的13-位用异丝氨酸链酯化后，使用本领域的常规方法除去保护基，从而得到式(1)的新的紫杉烷。10-脱乙酰基浆果赤霉素III(3)，可从浆果紫杉的叶子中分离得到(G.Chauvière et coll.，C.R.Acad.Sc.Ser.III，293；591)，是用于制备合成子(2a)和(2b)的唯一起始物。文献中未知的合成子(2a)可通过(反应流程1)从(3)得到，它是通过用乙酸铜(II)氧化(3)的10-位，得到二酮(4)，然后在铈(III)盐存在下用硼氢化钠还原得到。所得产物(2a，R3＝H，R4＝R5＝OH)，它是(3)的10-位的差向异构体，在7-位和10-位适当进行保护，并用于合成紫杉烷(1a)。反应流程1 在反应流程1中得到的副产物是新的断紫杉烷(secotaxane)(5)。断紫杉烷(5)可用于合成具有潜在抗肿瘤活性的其他紫杉烷。本专利技术还涉及半合成制备的新的断紫杉烷骨架的衍生物，它具有强的抗肿瘤活性。所述衍生物具有通式(5a)。 其中R1和R2，可以相同或不同，可以是C1-C20烷基，C2-C8链烯基，芳基(优选苯基)或杂芳基。R2也可以是叔丁氧基。通式(5a)的紫杉烷可通过使用适当活化的异丝氨酸链作为酰化试剂在通式(5)化合物的13-位酯化而制备，如在半合成紫杉醇及其类似物的文献中报道的(参见，例如EP-A-400，971；E.Didier等，Tetrahedron Letters 35，2349，1994；E.Didier等，ibid.35，3063，1994)。可按传统方法，用合适的保护基将通式(5)化合物的羟基任意性地保护起来。在化合物(5)的13-位用异丝氨酸链酯化后，使用文献中的常规方法除去保护基，就可得到通式(5a)的断紫杉烷。合成子(2b)，在文献中是未知的，也可从10-脱乙酰基浆果赤霉素III(3)(反应流程2)得到。已发现可通过用间氯过苯甲酸(MCPBA)氧化(3)，得到相应的13-酮衍生物(6)。用三乙基甲硅烷基氯(TESCl)保护7-位羟基后，在铈(III)盐存在下用硼氢化钠还原，由(6)得到合成子(2b)(R3＝OH，R4＝H，R5＝O-TES)，它可用于合成式(1b)的紫杉烷。在合成子(2b)中，12-位α-取向的甲基可通过使用核磁共振的研究推断出来。反应流程2 根据本专利技术的产物对不同肿瘤细胞系的细胞毒性效果进行筛选，其作用与紫杉醇相比较。表1显示了IC50数据的比较，即对化合物13-[(2R，3S)-3-苯基-2-羟基-3-叔丁氧羰基氨基-丙酰基]-10-表-10-脱乙酰基浆果赤霉素III(1a，R1＝Ph，R2＝tBuO，R3＝H，R4＝OH)，13-[(2R，3S)-3-苯基-2-羟基-3-叔丁氧羰基氨基-丙酰基]-10-脱乙酰基-11，12-二氢浆果赤霉素III(1b，R1＝Ph，R2＝tBuO，R3＝OH，R4＝H)，13-[(2R，3S)-3-苯基-2-羟基-3-叔丁氧羰基氨基-丙酰基]-C-断-10-脱乙酰基浆果赤霉素III(5a，R1＝Ph，R2＝tBuO)和1 3-[(2R，3S)-3-异丁基-2-羟基-3-己酰基氨基-丙酰基]-C-断-10-脱乙酰基浆果赤霉素III(5a，R1＝异丁基，R2＝戊基)的数据与紫杉醇中得到的数据进行比较。表1-紫杉烷1a(R1＝Ph，R2＝tBuO，R3＝H，R4＝OH)，1b(R1＝Ph，R2＝tBuO，R3＝OH，R4＝H)和紫杉醇对6种细胞系的IC50。暴露时间 紫杉醇1a 1b(h) (R1＝Ph，R2＝tBuO，(R1＝Ph，R2＝tBuO，R3＝H，R4＝OH) R3＝OH，R4＝H)L1210(鼠白血病) 4857.0±3.0 46.0±2.1 32.0±0.1A121(人卵巢)723.7±0.3 2.8±0.31.6±0.2A549(人NSCLC) 725.4±0.5 6.9±0.32.1±0.3HT-29(人结肠) 726.0±0.6 3.4±0.13.6±0.4HCF7(人乳房)724.3±0.1 2.2±0.20.8±0.2HCF本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种作为中间体的通式（２）化合物 ＊＊＊ （２） 其中： 当１１，１２位之间存在烯属双键时，Ｒ↓［３］是氢，Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］是羟基，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］酰氧基，烷基甲硅烷氧基或２，２，２－三氯乙氧羰基氧基； 当１１，１２位之间不存在烯属双键时，１２－位的甲基是α－取向的，Ｒ↓［４］是氢原子，Ｒ↓［３］和Ｒ↓［５］是羟基，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］酰氧基，烷基甲硅烷氧基或２，２，－三氯乙氧羰基氧基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】IT 1994-7-26 MI94A001592;IT 1995-6-19 RM95A0004131.一种作为中间体的通式(2)化合物 其中当11，12位之间存在...

【专利技术属性】
技术研发人员：E博姆巴德利，P德贝里斯，B加贝塔，
申请(专利权)人：因迪纳有限公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]