本发明专利技术公开了一种水溶性多西他赛抗癌药物化合物，具有下式I的结构。抗癌药物活性部分多西他赛与聚乙二醇单烷基醚，通过连接基团二甘醇酰基(羰基甲氧基乙酰基)共价结合形成所述的水溶性多西他赛抗癌药物化合物。本发明专利技术还涉及所述药物化合物的制备方法及应用。其中R＝-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3和-CH2CH2CH2CH3；n＝5-500。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种新的抗癌药物化合物及其制备方法和应用，特别是涉及一种水溶性多西他赛抗癌药物化合物，包含该化合物的制剂、制备方法以及作为抗癌药物的应用。
技术介绍
许多具有抗癌活性的化合物由于不溶于水和/或其它生物相容性溶剂，或在水和生物相容性溶剂中稳定性差已成为药物开发的一个障碍，往往导致药物开发时间延迟。据估计，多达百分之四十经筛选出的具有潜在价值的候选药物化合物由于其水溶性差而被拒绝进入制剂研究与开发阶段，并且百分之三十的现有药物是难溶性的。当前有数种技术正在研究和开发之中，以解决药物化合物溶解度差的问题，这些技术包括增加溶解度的配位剂技术、纳米颗粒技术、微乳液技术、增强溶解度的制剂技术、脂质体制剂技术、脂溶性和水溶性前药技术，以及新型的聚合物载药技术等。多西他赛(docetaxel，式1)又名多烯紫杉醇，是一种亲脂性的紫杉烷类抗肿瘤药物，属于细胞抑止剂类药物，通过加强微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，形成稳定的非功能性微管束，从而破坏肿瘤细胞的有丝分裂达到抗肿瘤的效果。多西他赛细胞内浓度比紫杉醇高3倍，在细胞内滞留时间长，因此比紫杉醇具有更强的抗肿瘤活性。临床主要用于治疗主要治疗晚期乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌，头颈部癌、小细胞肺癌；对胃癌、胰腺癌、黑色素瘤等也有一定疗效。式1.多西他赛分子结构。多西他赛抗肿瘤活性高，安全性及耐受性较好，自上市以来其临床应用日趋广泛，但与其他抗肿瘤药物一样，它对肿瘤细胞和正常细胞没有选择性识别作用，使得其副作用表现也尤为凸显，关于其不良反应的报道也逐渐增加，目前发现的主要不良反应有体液潴留，皮肤毒性如全身红斑、瘙痒和皮疹，严重虚弱和麻痹，血液学毒性包括白细胞减少症、中性粒细胞减少症和热性中性粒细胞减少症；非血液毒性有脱发、感觉和运动神经毒性，口炎、虚弱以及恶心、呕吐、腹泻等消化系统反应。为了降低多西他赛的毒副作用，扩大其临床应用范围，国内外诸多药物研究者致力于多西他赛新剂型的研发。多西他赛不溶于水，导致其临床剂型的载药量小，从而限制了它的给药剂量，影响了临床疗效；其口服生物利用度差，低于8％。目前，多西他赛的上市剂型为多西他赛注射液，该制剂中使用Tween80为溶剂，有一定的毒副作用，且多西他赛在含水溶液中易发生降解、不易保存。为解决以上弊端，很多研究者致力于新型给药系统的研究与开发。如①脂质体剂型，采用薄膜超声法制备多西他赛纳米脂质载体，能够达到粒径小、药物包封率高且控释的目的；②由亲水性物质聚乙二醇修饰的载体材料包载多西他赛制备而成长循环制剂，能在体内逃脱肝脾网状内皮系统的吞噬，延长其在血液中的循环时间；③将大豆油和三酰甘油作为油相，泊洛沙姆188和大豆磷脂为乳化剂制备可注射的多西他赛微乳，该微乳稳定性较好，且载药量的增加不影响粒径大小以及药物包封率；④胶束制剂，常用的装载多西他赛的胶束载体有聚乙二醇－聚乳酸嵌段共聚物、聚乙烯吡咯酮－外消旋聚乳酸嵌段共聚物等，还有pH敏感嵌段共聚物胶束以及热敏感聚合物胶束；⑤多西他赛主动靶向纳米给药系统的研究。这些新剂型都围绕多西他赛水溶性、降低毒副作用、提高药物的生物利用率，并取得了很大的进展，不仅为提高多西他赛水溶性、降低毒副作用、提高药物的生物利用率提供了可能，也为癌症患者提供了更安全用药的希望。但各种给药系统或多或少存在缺陷，如包封率低、药物渗漏和稳定性等问题有待进一步解决。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种新的水溶性多西他赛抗癌药物化合物，具有高抗癌活性且毒性低；所述的化合物不仅可以溶于水，而且在水溶液中能够形成纳米颗粒，且具有药物缓释功能。本专利技术的另一目的在于提供所述的水溶性多西他赛抗癌药物化合物的合成方法。本专利技术的另一目的还在于提供一种包含所述的水溶性多西他赛抗癌药物化合物的组合物，以所述的水溶性多西他赛抗癌药物化合物为前药，可直接溶于水、生理盐水或葡萄糖溶液制成注射液。同时，本专利技术的另一目的还在于提供所述化合物在制备抗癌药物中的应用。本专利技术的水溶性多西他赛抗癌药物化合物，含有亲脂性的抗癌药物活性部分和亲水部分，亲脂性的抗癌药物活性部分是具有抗癌活性的药物化合物分子多西他赛，亲水部分是水溶性烷氧基聚乙二醇酯，烷氧基聚乙二醇通过连接基团二甘醇酰基(oxydiacetyl，diglycoloyl，diglycolyl)与抗癌药物化合物多西他赛(docetaxel)以酯键共价结合形成本专利技术的抗癌药物化合物。实现本专利技术目的采用以下技术方案：一种水溶性多西他赛抗癌药物化合物，其分子式可以用以下通式I表示:其中，R为C1～C5的烷基，常见及优选以下基团：a)甲基(-CH3)；b)乙基(-CH2CH3)；c)丙基(-CH2CH2CH3)；d)丁基(-CH2CH2CH2CH3)。其中聚合度n＝5-500。本专利技术还涉及一种所述的水溶性多西他赛抗癌药物化合物的制备方法，包括以下步骤：1)聚乙二醇单烷基醚(1)与二甘醇酸或二甘醇酸酐发生酯化反应，生成聚乙二醇单烷基醚二甘醇酸单酯(2)；2)步骤1)所得到的聚乙二醇单烷基醚二甘醇酸单酯(2)，或者它们的酰氯化产物(3)，与多西他赛发生酯化反应，生成所述的水溶性多西他赛抗癌药物化合物(I)。更具体和优化地，所述的方法包括以下步骤：1)以2-乙基己酸锡(II)、三氯化铝或碳酸铯为催化剂，聚乙二醇单烷基醚(1)与二甘醇酸酐反应，或者以4-二甲氨基吡啶(DMAP)和2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(CMPI)，或N,N′-二环己基碳化二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂，与过量的二甘醇酸反应，生成聚乙二醇单烷基醚二甘醇酸单酯(2)；2)聚乙二醇单烷基醚二甘醇酸单酯(2)与酰氯化试剂(如亚硫酰(二)氯)反应生成酰氯化产物(3)；3)以碱(如三乙胺，吡啶，4-二甲氨基吡啶、碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯)为催化剂，步骤2)所得到的酰氯化产物(3)与多西他赛反应，生成所述的水溶性多西他赛抗癌药物化合物(I)；或以4-二甲氨基吡啶(DMAP)和2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(CMPI)为催化剂，或以N,N′-二环己基碳化二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂，步骤1)所得到的聚乙二醇单烷基醚二甘醇酸单酯(2)与多西他赛反应，生成所述的水溶性多西他赛抗癌药物化合物(I)。式2.水溶性多西他赛抗癌药物化合物的合成路线。本专利技术还涉及所述的水溶性多西他赛抗癌药物的制剂配方，这类新的水溶性多西他赛抗癌药物化合物可直接溶于水、生理盐水(0.9％氯化钠)或葡萄糖(5％)注射液制成注射剂，形成胶束制剂。采用的技术方案为，一种所述的水溶性多西他赛抗癌药物化合物注射剂，包含：1)具有式Ⅰ结构的水溶性多西他赛抗癌药物化合物；2)水、生理盐水(0.9％氯化钠)或葡萄糖(5％)注射液。所述的注射剂中，水溶性多西他赛药物化合物在配方中重量百分含量可以为约0.005％至5.0％；优选重量百分含量约为0.01％至2.5％；更优选药物化合物在配方中重量百分含量约为0.1％至2.0％。所述的药物化合物具有较好的水溶性，在水溶液中形成纳米颗粒胶束液。该化合物含有亲脂的抗癌药物活性部分和亲水聚乙二醇部分，整个分子既是药物分子也是表面活性剂，溶于水后可自动本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种水溶性多西他赛抗癌药物化合物，具有下式I的结构：其中：R为C1～C5的烷基，n＝5‑500。
【技术特征摘要】
1.一种水溶性多西他赛抗癌药物化合物，具有下式I的结构：其中：R为C1～C5的烷基，n＝5-500。2.根据权利要求1所述的水溶性多西他赛抗癌药物化合物，其特征在于，式中R＝-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3或-CH2CH2CH2CH3。3.一种权利要求1所述的水溶性多西他赛抗癌药物化合物的制备方法，包括以下步骤：1)聚乙二醇单烷基醚与二甘醇酸或二甘醇酸酐发生酯化反应，生成聚乙二醇单烷基醚二甘醇酸单酯；2)步骤1)所得到的聚乙二醇单烷基醚二甘醇酸单酯，或者它们的酰氯化产物，与多西他赛发生酯化反应，生成所述的水溶性多西他赛抗癌药物化合物。4.根据权利要求3所述的水溶性多西他赛抗癌药物化合物的制备方法，其特征在于，所述的方法包括以下步骤：1)以2-乙基己酸锡(II)、三氯化铝或碳酸铯为催化剂，聚乙二醇单烷基醚与二甘醇酸酐反应，或者以4-二甲氨基吡啶和2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物，或N,N′-二环己基碳化二亚胺和4-二甲氨基吡啶为催化剂，与过量的二甘醇酸反应，生成聚乙二醇单烷基醚二甘醇酸单酯；2)步骤1...
【专利技术属性】
技术研发人员：张跃华，
申请(专利权)人：南京友怡医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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