一种替尼类抗肿瘤药物化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种替尼类抗肿瘤药物化合物，系统名称为马来酰亚胺烷基酸4

【技术实现步骤摘要】
一种替尼类抗肿瘤药物化合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于抗肿瘤化合物
，具体涉及一种新的替尼类抗肿瘤药物化合物及其制备方法，该化合物的制剂以及在制备抗癌药物中的应用。

技术介绍

[0002]肿瘤是一类严重危害人类生命健康的疾病，是机体在致癌因素作用下，局部组织的某个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的异常病变，表现为细胞过度增殖、分化异常。目前癌症已成为人类第一死因,对人类生存构成最严重的威胁。
[0003]替尼类药物的开发，成功的将癌症带入到靶向治疗时代，靶点为人表皮生长因子酪氨酸激酶受体，包括：erbB1(EGFR，HER
‑
1)、erbB2(HER
‑
2，neu)、erbB3(HER
‑
3)、erbB4(HER
‑
4)，替尼类药物使患者在延长生存期的同时，也大幅度提高了生存质量。
[0004]目前临床上主要使用的替尼类靶向药物为可逆性酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI)、厄洛替尼(Erlotinib，商品名为特罗凯)或吉非替尼(Gefitinib，商品名为易瑞沙)、不可逆性酪氨酸激酶抑制剂阿法替尼(Afatinib，2013年FDA批准)、靶向药物奥西替尼(AZD9291，2015年FDA批准)。2018年FDA批准达克替尼(Dacomtinib)用于一线治疗。但是现在临床使用的替尼类抗肿瘤药依然存在耐药性、治疗效果有限和毒副作用较高的缺点，因此开发新型高效低毒的靶向替尼类抗肿瘤药物具有重要的意义。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提供一种新的靶向替尼类抗肿瘤药物化合物，具有抗肿瘤活性高、毒副作用低的特点。
[0006]本专利技术的另一目的在于提供一种所述的替尼类抗肿瘤药物化合物的合成方法。
[0007]本专利技术的另一目的还在于提供一种所述的替尼类抗肿瘤药物化合物的组合物。
[0008]同时，本专利技术的另一目的还在于提供所述替尼类抗肿瘤药物化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0009]本专利技术的替尼类抗肿瘤药物化合物，化学名称为马来酰亚胺烷基酸4
‑
(3
‑
氯
‑4‑
氟苯胺基)
‑7‑
甲氧基
‑6‑
氨基喹唑啉酰胺。它的分子式可以用通式I表示：
[0010][0011]式中，n＝0
‑
10的整数。
[0012]优选地，所述的替尼类抗肿瘤药物化合物为6
‑
马来酰亚胺基己酸4
‑
(3
‑
氯
‑4‑
氟苯胺基)
‑7‑
甲氧基
‑6‑
氨基喹唑啉酰胺。
[0013]本专利技术还涉及所述的抗肿瘤药物化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0014](1)制备中间体4
‑
(3
‑
氯
‑4‑
氟苯胺基)
‑7‑
甲氧基
‑6‑
氨基喹唑啉(5)；
[0015](2)4
‑
(3
‑
氯
‑4‑
氟苯胺基)
‑7‑
甲氧基
‑6‑
氨基喹唑啉(5)与马来酰亚胺基烷基酸或其衍生物(6)进行N
‑
酰化反应，生成本专利技术的抗肿瘤药物化合物(I)；
[0016][0017]其中，n＝0
‑
10的整数，X为OH、Cl、Br或OR，R为烃基。
[0018]所述的马来酰亚胺基烷基酸或其衍生物(6)优选为马来酰亚胺基烷基酸或马来酰亚胺基烷基酰氯，即X优选为OH或Cl。
[0019]优选地，所述的N
‑
酰化反应中，4
‑
(3
‑
氯
‑4‑
氟苯胺基)
‑7‑
甲氧基
‑6‑
氨基喹唑啉(5)与马来酰亚胺基烷基酸或其衍生物(6)的摩尔比为1：1～1.5。
[0020]优选地，所述的N
‑
酰化反应的缩合剂选自2
‑
(7
‑
氮杂苯并三氮唑)
‑
N,N,N',N'
‑
四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N'
‑
羰基二咪唑(CDI)、1
‑
(3
‑
二甲胺基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺(EDC)或二异丙基碳二亚胺(DIC)中的一种或几种；缚酸剂选自三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾中的一种或几种。
[0021]所述的中间体4
‑
(3
‑
氯
‑4‑
氟苯胺基)
‑7‑
甲氧基
‑6‑
氨基喹唑啉(5)的制备可参照WO2005107758A1所公开的方法。或者，参照现有技术中众多有关替尼类化合物的技术文献所披露的方法。
[0022]本专利技术还涉及一种所述替尼类抗肿瘤药物化合物的组合物，其中包含有效治疗量的所述替尼类抗肿瘤药物化合物以及药学上可接受的辅料。
[0023]本专利技术的替尼类抗肿瘤药物化合物的组合物可以制成各种常见的制剂，包括口服制剂、注射剂或外用制剂，如片剂、胶囊剂、脂质体剂、乳剂或微乳液剂、胶束剂和膏剂等。片剂包括所述的替尼类抗肿瘤药物化合物和辅料。胶囊剂包括所述的替尼类抗肿瘤药物化合物和辅料。脂质体剂包括所述的替尼类抗肿瘤药物化合物、磷脂(最具有代表性的是卵磷脂、磷脂酰胆碱)、胆固醇和水相。乳剂包括所述的替尼类抗肿瘤药物化合物、一种或多种表面活性剂、油相(亲脂性介质)和水相。乳剂可以是水包油型或油包水型。胶束剂包括所述的替尼类抗肿瘤药物化合物、助溶剂和一种或多种表面活性剂和水相。膏剂包括所述的替尼类抗肿瘤药物化合物和基质。
[0024]本专利技术还提供了所述的替尼类抗肿瘤药物化合物在制备抗癌药物中的应用。
[0025]本专利技术的替尼类抗肿瘤药物化合物可用于治疗包括血液系统的癌症，如白血病，淋巴瘤，骨髓瘤；和非血液癌症，如实体瘤癌(如乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、胰腺癌、食道癌、结肠癌、直肠癌、肺癌、膀胱癌、胃癌、肝癌、皮肤癌)，肉瘤和胶质瘤等。
[0026]本专利技术的替尼类药物化合物的疗效和毒性用体外细胞或体内动物实验来确定，例如，ED50(50％effective dose，半数有效量：50％实验对象出现阳性反应时的药量)、LD50
(50％lethal dose，半数致死量，杀死一半试验对象的剂量)和GI50(concentration of the anti
‑
cancer drug that inhibits the本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种替尼类抗肿瘤药物化合物，化学命名为马来酰亚胺烷基酸4
‑
(3
‑
氯
‑4‑
氟苯胺基)
‑7‑
甲氧基
‑6‑
氨基喹唑啉酰胺，具有下式I的结构通式：式中n＝0
‑
10的整数。2.根据权利要求1所述的替尼类抗肿瘤药物化合物，其特征在于，为6
‑
马来酰亚胺基己酸4
‑
(3
‑
氯
‑4‑
氟苯胺基)
‑7‑
甲氧基
‑6‑
氨基喹唑啉酰胺。3.一种权利要求1所述的替尼类抗肿瘤药物化合物的制备方法，包括以下步骤：(1)制备中间体4
‑
(3
‑
氯
‑4‑
氟苯胺基)
‑7‑
甲氧基
‑6‑
氨基喹唑啉(5)；(2)4
‑
(3
‑
氯
‑4‑
氟苯胺基)
‑7‑
甲氧基
‑6‑
氨基喹唑啉(5)与马来酰亚胺基烷基酸或其衍生物(6)进行N
‑
酰化反应，生成所述的替尼类抗肿瘤药物化合物(I)；式中，n＝0
‑
10的整数，X为OH、Cl、Br或OR，R为烃基。4.根据权利要求3所述的替尼类抗肿瘤药物化合物的制备方法，其特征在于，所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：张跃华，曾琦，赵梦尧，
申请(专利权)人：南京友怡医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：