一种治疗慢性粒细胞白血病的化合物制造技术

本发明专利技术为一种治疗慢性粒细胞白血病的化合物，具体是一种具有Bcr

【技术实现步骤摘要】
一种治疗慢性粒细胞白血病的化合物


[0001]本专利技术涉及一种治疗慢性粒细胞白血病的化合物，属于医药


技术介绍

[0002]人体 9号染色体上的 C
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Abl癌基因和 22号染色体长臂远端的Bcr癌基因相互易位，形成加长的 9号 (9q+34)和截的22号 (22ql1)染色体，后者即为Ph阳性染色体．慢性粒细胞白血病 (CML) 是以Ph阳性为特征的多潜能干细胞异常的骨髓恶性增殖性疾病。Ph阳性染色体产生bcr
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abl融合基因，此基因表达多个分子量的Bcr
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ABL融合蛋白：P210 、P185、P190、P230 BL融合蛋白。临床上很早就发现大于95％的 CML患者均存有Ph阳性染色体和bcr
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abl融合基因，此特征已成为临床诊断和疗效观察的重要依据。Bcr
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abl融合蛋白定位于细胞浆内，依靠Bcr的双聚体区，以形成二聚体。这样使得融合蛋白中Bcr与Abl蛋白SH3的N端融合，解除SH3的空问位阻效应，改变 SH3的功能，消除了对C
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ablPTK性的负性调控，从而导致P210s~具有异常活跃的酪氨酸激酶活性(grK)，成为其它蛋白的SH2区域的结合点，并使大量底物磷酸化，引起细胞异常。因而抑制酪氨酸激酶活性成为目前治疗Ph阳性白血病有效的方法之一。伊马替尼甲磺酸盐 (Novartis公司，商品名为Gleevec)为 2一苯氨嘧啶的衍生物，其以 BCR
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ABL融合基因为靶向，抑制 BCR
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ABL酪氨酸激酶活性，是第一个上市的分子靶向治疗的抗肿瘤药。伊马替尼竞争性阻断 ATP在ABL激酶上的结合位置，抑制Abl转移ATP上的磷酸基团及基质蛋白磷酸化酪氨酸残基的能力，从而阻止了Abl引起的细胞增殖和凋亡所必需的能量信号的转导。因而伊马替尼可以在正常路径不受影响的情况下，抑制白血病特定信号转导路径的异常活化。现已明确，伊马替尼除抑制BCR
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ABL酪氨酸激酶活力外，对干细胞因子(SCF)的 c
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kit配体和血小板衍化生长因子B (PDGF
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B)受体酪氨酸激酶的活力也存在同等程度的抑制。2003年，《新英格兰医学杂志》发表了关于伊马替尼（Imatinib）的1106例的随机对照临床试验，病人都是新诊断的慢性期慢性粒细胞性白血病。18个月的结果显示，伊马替尼组细胞遗传学显著应答率为87.1%，而接受α干扰素和低剂量阿糖胞苷常规治疗的对照组为34.7%；细胞遗传学完全应答率为76.2%，对照组为14.5%；伊马替尼组癌症无进展率为96.7%，对照组为91.5%。该研究5年观察的结果显示，伊马替尼组病人的生存率为89%，而对照治疗的病人的生存率在70%左右可见伊马替尼对于延长慢性粒细胞白血病病人生命，提高病人的生命质量方面具有非常重大的意义。在伊马替尼之后，先后又上市了第二代的达沙替尼、尼洛替尼、柏苏替尼、博舒替尼，它们比伊马替尼具有更高的生物活性、以及安全性。然后所有激酶抑制剂的使用都会碰到的一个问题就是使用一段时间后会产生严重的耐药性，尤其是有25%的耐药病人中会出现的T315I突变，使得这类病人对前面两代四个Bcr
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abl抑制剂都不再敏感；因此又出现了第三代Bcr
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abl抑制剂：普纳替尼。普纳替尼虽然能够解决耐药性问题，但是它的毒性过大，甚至在临床上出现过因服用此药导致病人猝死的严重副作用，因此它的使用受到很严格的限制。Asciminib是第一个进入临床阶段的变构 BCR
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ABL1 抑制剂，它能够与 BCR
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ABL1 蛋白的肉豆蔻酰口袋结合，引发蛋白构象变化，抑制蛋白活性。由于Asciminib独特的作用机理区别于前面几代Bcr
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abl抑制剂，因此Asciminib对 TKI 耐药突变的肿瘤也具有强效抑制活性，同时Asciminb具有极高的安全性、避免了前面几代抑制剂的毒性问题；另外研究还发现Asciminib和 ATP 竞争性 TKI 的组合用药可有效减少耐药的出现。因此变构Bcr
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abl抑制剂被认为在治疗pH阳性的慢性粒细胞白血病领域具有极高的学术价值和社会价值。因此有必要开发新的bcr
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abl抑制剂用于解决耐药问题。

技术实现思路

[0003]技术问题本专利技术提供一种治疗慢性粒细胞白血病的化合物，是一种具有Bcr
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ABL融合蛋白化合物。
[0004]技术方案本专利技术提供一种治疗慢性粒细胞白血病的化合物，即通式（）表示的化合物：（）式中： R为氢、卤素或者C1~C3直链或支链烷基。
[0005]所述一种治疗慢性粒细胞白血病的化合物，R为氢。
[0006]所述一种治疗慢性粒细胞白血病的化合物，R为甲基。
[0007]所述一种治疗慢性粒细胞白血病的化合物，R为氟。
[0008]所述一种治疗慢性粒细胞白血病的化合物，R为氯。
[0009]所述一种治疗慢性粒细胞白血病的化合物，用于制备治疗慢性粒细胞白血病的药物。
[0010]有益效果本专利发现了一系列新一代的bcr
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abl抑制剂，发现它们具有极高的肿瘤细胞抑制活性。能有效解决耐药问题。
具体实施方式
[0011]实施例1、治疗慢性粒细胞白血病的化合物1制备1）实施例1化合物结构式
2）实施例1化合物制备步骤步骤1：将氮杂吲哚中间体1(0.1mol)溶于100mL 四氢呋喃中，加入氢氧化锂(0.1mol)，室温搅拌反应2小时后水解完全。将四氢呋喃蒸干后加水溶解，以0.1N烯盐酸调酸性至固体析出。抽滤得到的固体得到中间体2。
[0012]步骤2：将中间体2（0.05mol)与HATU（0.05mol)溶解于二氯甲烷中，分批加入1
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（4
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氨基苄基）哌啶。加完原料后室温下搅拌过夜，加水稀释后，分出有机相浓缩后柱层析得到实施例1化合物。
[0013]实施例2：治疗慢性粒细胞白血病的化合物2制备1）实施例2化合物结构式2）实施例2化合物制备步骤
按实施例1的合成步骤，从相应的起始原料合成出实施例 2所示化合物。
[0014]实施例3：治疗慢性粒细胞白血病的化合物3制备1）实施例3化合物结构式2）实施例3化合物制备步骤按实施例1的合成步骤，从相应的起始原料合成出实施例3所示化合物。
[0015]实施例4：治疗慢性粒细胞白血病的化合物4制备1）实施例4化合物结构式2）实施例4化合物制备步骤按实施例1的合成步骤，从相应的起始原料合成出实施例4所示化合物。
[0016]实施例5、细胞活性检测实验方法受试物储存液配制（避光操作）：以DMSO或相应溶媒溶解受试药物。配制成合适浓度（一般为10
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2M）的储存液。置于
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种治疗慢性粒细胞白血病的化合物，即通式（）表示的化合物：（）式中：R为氢、卤素或者C1~C3直链或支链烷基。2.根据权利要求1所述一种治疗慢性粒细胞白血病的化合物，R为氢。3.根据权利要求1所述一种治疗慢性粒细胞白血病的化合物，R为甲基。4.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：贺乾辉，邱飞，
申请(专利权)人：启东泓昱生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：