用于治疗遗传疾病的方法和化合物技术

本公开涉及用于调节dmpk的表达，以及治疗dmpk在其中起积极作用的疾病和病况的化合物和方法。所述化合物可为具有第一末端、第二末端和寡聚主链的转录调节分子，其中：a)所述第一末端包含能够与核苷酸重复序列CAG或CTG非共价地结合的DNA结合部分；b)所述第二末端包含与调节包含所述核苷酸重复序列CAG或CTG的基因的表达的调节分子结合的蛋白质结合部分；并且c)所述寡聚主链包含在所述第一末端与所述第二末端之间的接头。述第二末端之间的接头。述第二末端之间的接头。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗遗传疾病的方法和化合物
交叉引用
[0001]本申请要求2020年2月3日提交的美国申请第62/969,644号和2021年1月8日提交的美国申请第63/135,476号的权益，所述美国申请据此通过引用以它们的整体并入本文。
专利

[0002]本文公开了新型嵌合杂环聚酰胺化合物和组合物以及它们作为药物用于治疗疾病的应用。还提供了用以调节人或动物对象中fxn的表达的方法，以用于治疗诸如弗里德赖希氏共济失调(Friedreich
’
s ataxia)的疾病。

技术介绍

[0003]本公开涉及特征在于mRNA的过度产生的遗传性遗传疾病的治疗。
[0004]弗里德赖希氏共济失调(FA或FRDA)是一种由fxn基因中的突变引起的常染色体隐性神经变性病症，所述fxn基因编码蛋白质共济蛋白(frataxin，FXN)，所述共济蛋白是一种涉及于电子传递和代谢中的铁结合线粒体蛋白。在大多数患有FA的对象中，在fxn的第一内含子中包括GAA三核苷酸重复(约66至超过1000个三核苷酸)，并且这个过度扩增导致所观察到的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有第一末端、第二末端和寡聚主链的转录调节分子，其中：a)所述第一末端包含能够与核苷酸重复序列GAA非共价地结合的DNA结合部分；b)所述第二末端包含与调节包含所述核苷酸重复序列GAA的基因的表达的调节分子结合的蛋白质结合部分；并且c)所述寡聚主链包含在所述第一末端与所述第二末端之间的接头。2.如权利要求1所述的转录调节分子，其中所述第一末端包含选自线性聚酰胺、发夹聚酰胺、H销聚酰胺、重叠聚酰胺、滑移聚酰胺、环状聚酰胺、串联聚酰胺和延伸聚酰胺的聚酰胺。3.如权利要求1或2所述的转录调节分子，其中所述第一末端包含线性聚酰胺。4.如权利要求1
‑
3中任一项所述的转录调节分子，其中所述聚酰胺能够以小于500nM的亲和力结合所述DNA。5.如权利要求1
‑
4中任一项所述的转录调节分子，其中所述第一末端包含
–
NH
‑
Q
‑
C(O)
‑
，其中Q是任选地被取代的C6‑
10
亚芳基、任选地被取代的4
‑
10元亚杂环基、任选地被取代的5
‑
10元亚杂芳基或任选地被取代的亚烷基。6.如权利要求1
‑
5中任一项所述的转录调节分子，其中所述第一末端包含至少三个包含至少一个选自O、N和S的杂原子的杂芳族羧酰胺部分，和至少一个选自甘氨酸、β
‑
丙氨酸、γ
‑
氨基丁酸、2,4
‑
二氨基丁酸和5
‑
氨基戊酸的脂族氨基酸残基。7.如权利要求6所述的转录调节分子，其中所述杂芳族羧酰胺部分是单环或双环部分。8.如权利要求6所述的转录调节分子，其中所述第一末端包含一个或多个选自任选地被取代的吡咯羧酰胺单体、任选地被取代的咪唑羧酰胺单体和β
‑
丙氨酸单体的羧酰胺部分。9.如权利要求1
‑
8中任一项所述的转录调节分子，其中所述第一末端包含式(A
‑
1)结构或其药学上可接受的盐：
–
L
1a
‑
[A
‑
M]
p
–
E1式(A
‑
1)，其中：每个[A
‑
M]出现p次，并且p是在1至10的范围内的整数；L
1a
是键、C1‑6亚烷基、
‑
NR
a
‑
C1‑6亚烷基
‑
C(O)
‑
、
‑
NR
a
C(O)
‑
、
‑
NR
a
‑
C1‑6亚烷基、
‑
O
‑
或
‑
O
‑
C1‑6亚烷基；每个A选自键、C1‑
10
亚烷基、任选地被取代的C6‑
10
亚芳基、任选地被取代的4
‑
10元亚杂环基、任选地被取代的5
‑
10元亚杂芳基、
‑
C1‑
10
亚烷基
‑
C(O)
‑
、
‑
C1‑
10
亚烷基
‑
NR
a
‑
、—CO—、—NR
a
—、—CONR
a
—、—CONR
a
C1‑4亚烷基—、—NR
a
CO
‑
C1‑4亚烷基—、—C(O)O—、—O—、—S—、
‑
S(O)
‑
、
‑
S(O)2‑
、—C(＝S)
‑
NH—、—C(O)
‑
NH
‑
NH—、—C(O)
‑
N＝N—、—C(O)
‑
CH＝CH—、(CH2)0‑4‑
CH＝CH
‑
(CH2)0‑4、
‑
N(CH3)
‑
C1‑6亚烷基、
‑
NH
‑
C1‑6亚烷基
‑
NH
‑
、
‑
O
‑
C1‑6亚烷基
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
N＝N
‑
、
‑
NH
‑
C(O)
‑
NH
‑
，以及它们的任何组合，并且至少一个A是
‑
CONH
‑
；每个M是任选地被取代的C6‑
10
亚芳基、任选地被取代的4
‑
10元亚杂环基、任选地被取代的5
‑
10元亚杂芳基或任选地被取代的亚烷基；
E1是H或
‑
A
E
—G；A
E
不存在或是
‑
NHCO
‑
；G选自任选地被取代的H、C6‑
10
芳基、任选地被取代的4
‑
10元杂环基、任选地被取代的5
‑
10元杂芳基、任选地被取代的C1‑6烷基、C0‑4亚烷基
‑
NHC(＝NH)NH、
‑
CN、
‑
C0‑4亚烷基
‑
C(＝NH)(NR
a
R
b
)、
‑
C0‑4亚烷基
‑
C(＝N
+
H2)
‑
(NR
a
R
b
)、
‑
C1‑5亚烷基
‑
NR
a
R
b
、C0‑4亚烷基
‑
NHC(＝NH)R
a
和任选地被取代的胺；并且每个R
a
和R
b
独立地选自H、任选地被取代的C1‑6烷基、任选地被取代的C3‑
10
环烷基、任选地被取代的C6‑
10
芳基、任选地被取代的4
‑
10元杂环基和任选地被取代的5
‑
10元杂芳基。10.如权利要求1
‑
8中任一项所述的转录调节分子，其中所述第一末端包含式(A
‑
2)结构或其药学上可接受的盐：其中：每个Y1、Y2、Y3和Y4独立地是CH或N；每个Z1、Z2、Z3和Z4独立地是O、S或NR
1D
；W1是氢、任选地被取代的C1‑
C6烷基、
‑
C(O)
‑
NR
1E
R
1F
、
‑
NR
1E
‑
C(O)
‑
NR
1E
R
1F
或(AA)1‑
10
；W2是氢、任选地被取代的C1‑
C6烷基、
‑
C(O)
‑
NR
1E
R
1F
或(AA)1‑
10
；m1是1、2、3或4；n1是0、1或2；并且AA是选自β
‑
丙氨酸、赖氨酸和精氨酸的氨基酸残基；每个R
1D
和R
1E
独立地是氢或C1‑
C6烷基；并且R
1F
是氢、任选地被取代的C1‑
C
10
烷基、C1‑
C
10
杂烷基、PEG1‑
20
或一个或多个AA。11.如权利要求10所述的转录调节分子，其中所述第一末端包含式(A
‑
3)结构或其药学上可接受的盐：上可接受的盐：12.如权利要求10或11所述的转录调节分子，其中每个Z1、Z2、Z3和Z4独立地是NR
1D
，其中
R
1D
是C1‑
C6烷基。13.如权利要求10或11所述的转录调节分子，其中每个Z1、Z2、Z3和Z4独立地是NCH3。14.如权利要求10
‑
13中任一项所述的转录调节分子，其中每个Z1和Z3是N；并且每个Z2和Z4独立地是CH或N。15.如权利要求14所述的转录调节分子，其中每个Z2和Z4是CH。16.如权利要求10
‑
15中任一项所述的转录调节分子，其中所述第一末端包含式(A
‑
4)结构：17.如权利要求10
‑
16中任一项所述的转录调节分子，其中W1是任选地被取代的C1‑
C6烷基或
‑
C(O)
‑
NR
1E
R
1F
。18.如权利要求17所述的转录调节分子，其中W1是
‑
C(O)
‑
NR
1E
R
1F
，其中R
1E
是氢；并且R
1F
是氢、任选地被取代的C1‑
C
10
烷基或PEG1‑
20
。19.如权利要求10
‑
16中任一项所述的转录调节分子，其中W1是氢。20.如权利要求10
‑
19中任一项所述的转录调节分子，其中m1是2或3；并且n1是0或1。21.如权利要求20所述的转录调节分子，其中n1是0。22.如权利要求20所述的转录调节分子，其中n1是1。23.如权利要求1
‑
22中任一项所述的转录调节分子，其中所述接头具有小于约50埃的长度。24.如权利要求1
‑
22中任一项所述的转录调节分子，其中所述接头具有约15至40埃的长度。25.如权利要求1
‑
22中任一项所述的转录调节分子，其中所述接头包含在5个与50个之间的链原子。26.如权利要求1
‑
22中任一项所述的转录调节分子，其中所述接头包含具有2至50个间隔部分的多聚体，并且其中所述间隔部分独立地选自
‑
((CR
3a
R
3b
)
x
‑
O)
y
‑
、
‑
((CR
3a
R
3b
)
x
‑
NR
4a
)
y
‑
、
‑
((CR
3a
R
3b
)
x
‑
CH＝CH
‑
(CR
3a
R
3b
)
x
‑
O)
y
‑
、任选地被取代的
‑
C1‑
12
烷基、任选地被取代的C2‑
10
烯基、任选地被取代的C2‑
10
炔基、任选地被取代的C6‑
10
亚芳基、任选地被取代的C3‑7亚环烷基、任选地被取代的5至10元亚杂芳基、任选地被取代的4至10元亚杂环烷基、氨基酸残基、
‑
O
‑
、
‑
C(O)NR
4a
‑
、
‑
NR
4a
C(O)
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
NR
4a
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(O)
‑
、
‑
SO2‑
、
‑
SO2NR
4a
‑
、
‑
NR
4a
SO2‑
和
‑
P(O)OH
‑
，以及它们的任何组合；其中每个x独立地是2
‑
4；每个y独立地是1
‑
10；每个R
3a
和R
3b
独立地选自氢、任选地被取代的烷基、任选地被取代的烯基、任选地被取代
的炔基、任选地被取代的烷氧基、任选地被取代的氨基、羧基、羧酸酯、酰基、酰基氧基、酰基氨基、氨基酰基、任选地被取代的烷基酰胺、磺酰基、任选地被取代的硫代烷氧基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的环烷基和任选地被取代的杂环基；并且每个R
4a
独立地是氢或任选地被取代的C1‑6烷基。27.如权利要求1
‑
26中任一项所述的转录调节分子，其中所述寡聚主链包含
‑
(T1‑
V1)
a
‑
(T2‑
V2)
b
‑
(T3‑
V3)
c
‑
(T4‑
V4)
d
‑
(T5‑
V5)
e
‑
，其中a、b、c、d和e各自独立地是0或1，并且其中a、b、c、d和e的总和是1至5；T1、T2、T3、T4和T5各自独立地选自任选地被取代的(C1‑
C
12
)亚烷基、任选地被取代的亚烯基、任选地被取代的亚炔基、(EA)
w
、(EDA)
m
、(PEG)
n
、(改性PEG)
n
、(AA)
p
、—(CR
2a
OH)
h
—、任选地被取代的(C6‑
C
10
)亚芳基、任选地被取代的C3‑7亚环烷基、任选地被取代的5至10元亚杂芳基、任选地被取代的4至10元亚杂环烷基、二硫化物、肼、碳水化合物、β
‑
内酰胺和酯；每个m、p和w独立地是1至20的整数；n是1至30的整数；h是1至12的整数；EA具有以下结构：EDA具有以下结构：其中每个q独立地是1至6的整数；每个x独立地是2至4的整数，并且每个r独立地是0或1；(PEG)
n
具有
–
(CR
2a
R
2b
‑
CR
2a
R
2b
‑
O)
n
‑
CR
2a
R
2b
‑
的结构；(改性PEG)
n
具有用
–
(CH2‑
CR
2a
＝CR
2a
‑
CH2‑
O)
‑
或
–
(CR
2a
R
2b
‑
CR
2a
R
2b
‑
S)
‑
替换(PEG)
n
中至少一个
–
(CR
2a
R
2b
‑
CR
2a
R
2b
‑
O)
‑
的结构；AA是氨基酸残基；V1、V2、V3、V4和V5各自独立地选自键、
‑
CO
‑
、
‑
NR
1a
‑
、
‑
CONR
1a
‑
、
‑
NR
1a
CO
‑
、
‑
CONR
1a
C1‑4烷基
‑
、
‑
NR
1a
CO
‑
C1‑4烷基
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
OC(O)
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(O)
‑
、
...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿西姆，
申请(专利权)人：设计治疗公司，
类型：发明
国别省市：