酞嗪酮化合物的结晶形式制造技术

本说明书提供了4

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】酞嗪酮化合物的结晶形式
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2020年4月21日提交的美国序列号63/013,276的优先权，所述美国序列的内容通过引用整体并入本文。


[0003]本专利技术涉及式1的酞嗪酮(phthalazinone)化合物的结晶形式、所述酞嗪酮化合物的制备方法以及包含所述酞嗪酮化合物的药物组合物。更具体地，本专利技术涉及4
‑
[3
‑
(3
‑
[(环丙基氨基)甲基]氮杂环丁烷
‑1‑
羰基)
‑4‑
氟苄基]酞嗪
‑
1(2H)
‑
酮盐酸盐的结晶形式、其制备方法和包含其的药物组合物。
[0004][式1][0005]
技术介绍

[0006]美国专利第9,682,973(“US'973”)号公开了作为聚(ADP
‑
核糖)聚合酶(以下称为“PARP”)抑制剂的具有抗癌活性的式2的4
‑
[3
‑
(3
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[(环丙基氨基)甲基]氮杂环丁烷
‑1‑
羰基)
‑4‑
氟苄基]酞嗪
‑
1(2H)
‑
酮及其药学上可接受的盐：
[0007][式2][0008][0009]US'973中也公开了式1的化合物，所述化合物是式2化合物的盐酸盐。
[0010]US'973公开了一种由式2的化合物制备式1的盐酸盐化合物的方法。具体地，在将式2的化合物溶解在二氯甲烷中，并且然后冷却至0℃后，向其中添加1N HCl水溶液，在室温下搅拌1小时，并浓缩，以制备式1的化合物。
[0011]然而，当试图基于US'973中所公开的方法进行放大过程时，在粘性油相中获得式1的化合物，而不是结晶固体。与结晶固体相比，此类油相的纯度和稳定性较低，并且不太适合商业生产。进一步地，由于根据US'973的方法需要浓缩过程，因此此方法对于商业上大规
模生产的医用药物物质可能不是优选的。
[0012]此外，US'973的制备方法使用二氯甲烷作为溶剂，即使在去除后，所述二氯甲烷也可能作为残余杂质残留。因此，由于对溶剂的严格最高要求，因此US'973的制备方法在安全性方面可能不太理想。

技术实现思路

[0013]【技术问题】
[0014]本专利技术的一个方面是提供4
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[3
‑
(3
‑
[(环丙基氨基)甲基]氮杂环丁烷
‑1‑
羰基)
‑4‑
氟苄基]酞嗪
‑
1(2H)
‑
酮盐酸盐的结晶形式，所述结晶形式具有提高的稳定性和纯度，并且更适合于大规模(即商业或大规模)生产。
[0015]另一方面是提供一种含有4
‑
[3
‑
(3
‑
[(环丙基氨基)甲基]氮杂环丁烷
‑1‑
羰基)
‑4‑
氟苄基]酞嗪
‑
1(2H)
‑
酮盐酸盐的结晶形式的药物组合物。
[0016]另一方面是提供一种制备4
‑
[3
‑
(3
‑
[(环丙基氨基)甲基]氮杂环丁烷
‑1‑
羰基)
‑4‑
氟苄基]酞嗪
‑
1(2H)
‑
酮盐酸盐的结晶形式的方法。
[0017]本专利技术的其它目的和优点将从以下的详细描述以及所附权利要求中变得显而易见。本说明书中未描述的某些内容可以由本专利技术的本领域或类似领域的技术人员充分认识和推断，并且因此省略其描述。
[0018]【技术解决方案】
[0019]在本专利技术的一个方面，提供了式1的化合物的结晶形式，其特征在于展示包括在13.7
°
、15.9
°
和24.1
°
的2θ
±
0.2
°
值处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图：
[0020][式1][0021][0022]另一方面，提供了一种药物组合物，其包括作为活性成分的式1的化合物的结晶形式和至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。
[0023]另一方面，提供了一种制备式1的化合物的结晶形式的方法，所述方法包括：
[0024]将4
‑
[3
‑
(3
‑
[(环丙基氨基)甲基]氮杂环丁烷
‑1‑
羰基)
‑4‑
氟苄基]酞嗪
‑
1(2H)
‑
酮溶解在选自由以下组成的组的一种或多种溶剂中：C1‑
C3醇、丙酮、乙酸乙酯和甲基叔丁基醚；以及
[0025]添加盐酸溶液。
[0026]根据本专利技术，在一实施例中，所述方法不涉及浓缩过程的使用。因此，本专利技术的方法对于商业大规模生产更为优选。
[0027]另一方面，提供了通过上述方法制备的式1的化合物的结晶形式。
附图说明
[0028]图1示出了实例1中所制备的4
‑
[3
‑
(3
‑
[(环丙基氨基)甲基]氮杂环丁烷
‑1‑
羰基)
‑4‑
氟苄基]酞嗪
‑
1(2H)
‑
酮盐酸盐的结晶形式A的X射线粉末衍射(XRPD)图。
[0029]图2是展示实例1中所制备的4
‑
[3
‑
(3
‑
[(环丙基氨基)甲基]氮杂环丁烷
‑1‑
羰基)
‑4‑
氟苄基]酞嗪
‑
1(2H)
‑
酮盐酸盐的结晶形式A的差示扫描量热法(DSC)结果的图。
[0030]图3是展示实例1中所制备的4
‑
[3
‑
(3
‑
[(环丙基氨基)甲基]氮杂环丁烷
‑1‑
羰基)
‑4‑
氟苄基]酞嗪
‑
1(2H)
‑
酮盐酸盐的结晶形式A的热重分析(TGA)结果的图。
[0031]图4是展示实例1至实例6中所制备的4
‑
[3
‑
(3
‑
[(环丙基氨基)甲基]氮杂环丁烷
‑1‑
羰基)
‑4‑
氟苄基]酞嗪
‑
1(2H)
‑
酮盐酸盐的结晶形式A的XRPD图的比较图。
[0032]图5示出了4
‑
[3
‑
(3
‑
[(环丙基氨基)甲基]氮杂环丁烷
‑1‑
羰基)
‑4‑
氟苄基]酞嗪本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式1的化合物的结晶形式，所述结晶形式的特征在于展示出的X射线粉末衍射(XRPD)图在13.7
°
、15.9
°
和24.1
°
的2θ
±
0.2
°
值处包括峰：[式1]2.根据权利要求1所述的结晶形式，其中所述XRPD图在选自由以下组成的组的三个或更多个2θ
±
0.2
°
值处包括峰：9.1
°
、11.9
°
、13.2
°
、13.7
°
、15.9
°
、16.8
°
、18.1
°
、23.2
°
、24.1
°
、25.5
°
和26.6
°
。3.根据权利要求1所述的结晶形式，其中所述XRPD图在9.1
°
、13.2
°
、13.7
°
、15.9
°
、16.8
°
、24.1
°
和26.6
°
的2θ
±
0.2
°
值处包括峰。4.根据权利要求1所述的结晶形式，其中所述XRPD图在9.1
°
、11.9
°
、13.2
°
、13.7
°
、15.9
°
、16.8
°
、18.1
°
、23.2
°
、24.1
°
、25.5
°
和26.6
°
的2θ
±
0.2
°
值处包括峰。5.根据权利要求1所述的结晶形式，其中所述峰的每个2θ值具有
±
0.1
°
的角度变化。6.根据权利要求1所述的结晶形式，其在222
±
4℃的温度下具有DSC放热峰。7.根据权利要求1所述的结晶形式，其中所述结晶形式在热重分析(TGA)中在处于至多100℃时具有4％或更少的重量损失，并且在处于或高于200℃时分解。8.根据权利要求1所述的结晶形式，其中所述结晶形式是基本上纯的。9.根据权利要求1所述的结晶形式，其中所述结晶形式是至少95％纯的。10.一种药物组合物，其包括作为活性成分的根据权利要求1至9中任一项所述的结晶形式和至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述结晶形式占所述药物组合物中式1的化合物总量的80％或更多。12.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗癌症。13.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：李健熙，李锡泽，柳根喆，H，
申请(专利权)人：伊迪恩斯股份有限公司，
类型：发明
国别省市：