取代苯并或吡啶并嘧啶胺类抑制剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及取代苯并或吡啶并嘧啶胺类抑制剂及其制备方法和应用。具体地，本发明专利技术化合物具有式(I)所示结构，本发明专利技术还公开了所述化合物的制备方法及其作为SOS1抑制剂的用途，本发明专利技术化合物对SOS1具有很好的选择性抑制作用且具有更好的药效学、药代动力学性能和更低的毒副作用。毒副作用。毒副作用。

【技术实现步骤摘要】
取代苯并或吡啶并嘧啶胺类抑制剂及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于药物领域，具体涉及一种取代苯并或吡啶并嘧啶胺类抑制剂及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]肺癌是人类癌症致死的重要原因之一。按照细胞类型肺癌可以分为小细胞肺癌(SCLC) 和非小细胞肺癌(NSCLC)，其中NSCLC占所有肺癌患者的85％。据统计2016年全球NSCLC 的市场约为209亿美元，其中美国市场占据一半，其次是日本、德国和中国。从现有趋势来看，非小细胞肺癌市场保持着持续增长，预计2023年全球市场将达到540亿美元(Nature， 2018；553(7689):446
‑
454)。
[0003]目前NSCLC的主要治疗用药分为化疗药物、分子靶向药物以及肿瘤免疫疗法等。其中化疗药物主要包括吉西他滨、紫杉醇以及铂类药物等，但是这类药物普遍具有选择性差、毒性大从而导致比较强烈的毒副作用。近年来，分子靶向药物因其选择性较高、毒副作用相对较小，能够实现精准治疗等明显优势从而逐渐成为研究热点。现有的 NSCLC分子靶向药物包括EGFR抑制剂(如Afatinib、Gefitinib、Erlotinib、Lapatinib、 Dacomitinib、Icotinib、Pyrotinib、Rociletinib、Osimertinib等)，ALK抑制剂(如Ceritinib、 Alectinib、Brigatinib、Lorlatinib、奥卡替尼等)，以及VEGFR抑制剂(Sorafenib、 Regorafenib、Cabozantinib、Sunitinib、多纳非尼等)(Current Medicinal Chemistry,2019, 26,1
‑
39)。
[0004]KRAS突变发生在20
‑
40％的肺腺癌中，这一患病率在西方(vs亚洲)人群中更高 (26％vs 11％)，在吸烟者(vs非吸烟者)中更高(30％vs 10％)。最常见的突变发生在密码子12和13中，最常见的突变包括G12C、G12V和G12D。到目前为止，市场上仍然没有针对KRAS突变的药物被批准上市。
[0005]在细胞内，KRAS蛋白在失活和激活状态之间转变，当KRAS与鸟苷二磷酸(GDP) 结合时，它处于失活状态，当它与鸟苷三磷酸(GTP)结合时，它处于激活状态，并且可以激活下游信号通路。KRAS在失活与激活状态之间的转换受到两类因子的调节。一类是鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)，这类蛋白催化KRAS与GTP的结合，从而促进KRAS的激活，其中包括SOS1蛋白。另一类是GTP酶激活蛋白(GAP)，这类蛋白能够促进与KRAS结合的GTP水解成为GDP，从而抑制KRAS的活性。
[0006]到目前为止，已经确定了三大类特定于RAS的GEF，在肿瘤中主要发现SOS蛋白参与。SOS蛋白在体内广泛表达，含有两个亚型SOS1和SOS2。已发表的数据表明，在突变KRAS激活和致癌信号中，SOS 1起着关键作用。SOS1水平的降低导致了携带 KRAS突变的肿瘤细胞的增殖率和存活率的降低，而KRAS野生型细胞系则未见影响。 SOS1缺失的效果不能通过引入一个在催化位点发生突变的SOS1来挽救，这说明 SOS1 GEF活性在KRAS突变癌细胞中的重要作用(参见WO2019122129A1)。
[0007]由于不管是突变的还是野生型的KRAS结合GTP都依赖于SOS1，所以选择性的抑制
SOS1之后，不管KRAS突变与否，都能阻止SOS1与KRAS的相互作用从而最终抑制KRAS激活。
[0008]由于SOS1靶蛋白在病理学上与多种疾病相关，因此目前还需要新型的SOS1抑制剂用于临床治疗。高选择性高活性的SOS1抑制剂可以对KRAS突变导致的癌症等疾病更有效治疗，以及减少脱靶效应的潜力，因而具有更迫切的临床需求。

技术实现思路

[0009]本专利技术的目的在于提供一类新型的对SOS1有选择性抑制作用和/或更好药效学性能的化合物及其用途。
[0010]本专利技术的第一方面，提供一种通式(I)结构的取代苯并或吡啶并嘧啶胺类化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药：
[0011][0012]式中，
[0013]X选自：CR6或N，其中，R6选自：氢、氘、卤素、氰基、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基或 4
‑
6元杂环基；
[0014]Y选自下组：O、NH、NR7、S、SO、SO2、C≡C，其中，R7选自取代或未取代的下组基团：C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基或4
‑
6元杂环基；
[0015]Z选自取代或未取代的下组基团：键、C1‑
C
18
亚烷基、氘代C1‑
C
18
亚烷基或卤代C1‑
C
18
亚烷基；
[0016]W选自取代或未取代的下组基团：键、C3‑
C
20
亚环烷基、4
‑
20元亚杂环基、OR
11
、NR
11 R
12
、SO2、NR
12
SO2、CO或NR
12
CO；R
11
独立地选自取代或未取代的下组基团：C3‑
C
20
亚环烷基、4
‑
20元亚杂环基、C3‑
C
20
亚环烷基C1‑
C
18
亚烷基、4
‑
20元亚杂环基C1‑
C
18
亚烷基、 C6‑
C
14
芳基或5
‑
14元杂芳基；R
12
独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、C1‑
C6烷基或C3‑
C6环烷基；
[0017]R1、R2各自独立地选自下组：氢、氘、卤素、氰基、
‑
(CH2)
m
R8、
‑
(CH2)
m
(CH＝CH)R8、
ꢀ‑
(CH2)
m
(C≡C)R8、
‑
(CH2)
m
O(CH2)
p
R8、
‑
(CH2)
m
SR8、
‑
(CH2)
m
COR8、
‑
(CH2)
m
C(O)OR8、
ꢀ‑
(CH2)
m
S(O)
q
R8、
‑
(CH2)
m
NR8R9、
‑
(CH2)
m
C(O)NR8R9、
‑
(CH2)
m
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.具有通式(I)结构的取代苯并或吡啶并嘧啶胺类化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药：式中，X选自：CR6或N，其中，R6选自：氢、氘、卤素、氰基、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基或4
‑
6元杂环基；Y选自下组：O、NH、NR7、S、SO、SO2、C≡C，其中，R7选自取代或未取代的下组基团：C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基或4
‑
6元杂环基；Z选自取代或未取代的下组基团：键、取代或未取代的C1‑
C
18
亚烷基(优选为氘代C1‑
C
18
亚烷基或卤代C1‑
C
18
亚烷基)；W选自取代或未取代的下组基团：键、C3‑
C
20
亚环烷基、4
‑
20元亚杂环基、OR
11
、NR
11
R
12
、SO2、NR
12
SO2、CO或NR
12
CO；R
11
独立地选自取代或未取代的下组基团：C3‑
C
20
亚环烷基、4
‑
20元亚杂环基、C3‑
C
20
亚环烷基C1‑
C
18
亚烷基、4
‑
20元亚杂环基C1‑
C
18
亚烷基、C6‑
C
14
芳基或5
‑
14元杂芳基；R
12
独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、C1‑
C6烷基或C3‑
C6环烷基；R1、R2各自独立地选自下组：氢、氘、卤素、氰基、
‑
(CH2)
m
R8、
‑
(CH2)
m
(CH＝CH)R8、
‑
(CH2)
m
(C≡C)R8、
‑
(CH2)
m
O(CH2)
p
R8、
‑
(CH2)
m
SR8、
‑
(CH2)
m
COR8、
‑
(CH2)
m
C(O)OR8、
‑
(CH2)
m
S(O)
q
R8、
‑
(CH2)
m
NR8R9、
‑
(CH2)
m
C(O)NR8R9、
‑
(CH2)
m
NR8C(O)R9、
‑
(CH2)
m
NR8C(O)NR9R
10
、
‑
(CH2)
m
S(O)
q
NR8R9、
‑
(CH2)
m
NR8S(O)
q
R9、
‑
(CH2)
m
NR8S(O)
q
NR9R
10
，其中，CH2中的H可以任选地被取代；R8、R9、R
10
各自独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、C1‑
C
18
烷基、C1‑
C
18
烷氧基、C3‑
C
20
环烷基、4
‑
20元杂环基、C6‑
C
14
芳基或5
‑
14元杂芳基；或者在
‑
(CH2)
m
NR8R9、
‑
(CH2)
m
C(O)NR8R9、
‑
(CH2)
m
S(O)
q
NR8R9中，R8和R9与其相邻的N原子环合形成取代或未取代的4
‑
8元杂环基；或者在
‑
(CH2)
m
NR8C(O)R9、
‑
(CH2)
m
NR8C(O)NR9R
10
、
‑
(CH2)
m
NR8S(O)
q
R9、
‑
(CH2)
m
NR8S(O)
q
NR9R
10
中，R8和R9与其相邻的N原子环合形成取代或未取代的4
‑
8元杂环基，或者R9和R
10
与其相邻的原子环合形成取代或未取代的4
‑
8元杂环基；R3选自取代或未取代的下组基团：C3‑
C
18
环烷基、4
‑
20元杂环基、C6‑
C
14
芳基、5
‑
14元杂芳基；R4、R5各自独立地选自取代或未取代的下组基团：C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基、4
‑
6元杂环基、酯基、COOH、CONH2、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基；其中，上述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：氢、氘、C1‑
C
18
烷基、氘代C1‑
C
18
烷基、卤代C1‑
C
18
烷基、卤代C1‑
C
18
烷基羟基、C3‑
C
20
环烷基、C3‑
C
20
环烷基
‑
O
‑
、C1‑
C
18
烷氧基、氘代C1‑
C
18
烷氧基、卤代C1‑
C
18
烷氧基、C6‑
C
14
芳基、5
‑
14元杂芳基、4
‑
20元杂环基、4
‑
20元杂环基
‑
O
‑
、卤素、氧代C1‑
C6烷基、硝基、羟基、氰基、C2‑
C6酯基、C1‑
C6胺基、C2‑
C6酰胺基、C2‑
C6磺酰胺基或C1‑
C6脲基；其中，所述C1‑
C
18
烷基、氘代C1‑
C
18
烷基、卤代C1‑
C
18
烷基、卤代C1‑
C
18
烷基羟基、C3‑
C
20
环烷基、C3‑
C
20
环烷基
‑
O
‑
、C1‑
C
18
烷氧基、氘代C1‑
C
18
烷氧基、卤代C1‑
C
18
烷氧
基、C6‑
C
14
芳基、5
‑
14元杂芳基、4
‑
20元杂环基、4
‑
20元杂环基
‑
O
‑
还可进一步被一个或多个R
a
取代，其中，R
a
选自：C1‑
C6烷基、氘代C1‑
C6烷基、卤代C1‑
C6烷基、卤代C1‑
C6烷基羟基、C3‑
C6环烷基、C3‑
C6环烷基
‑
O
‑
、C1‑
C6烷氧基、氘代C1‑
C6烷氧基、卤代C1‑
C6烷氧基、C6‑
C
14
芳基、5
‑
14元杂芳基、4
‑
6元杂环基、4
‑
6元杂环基
‑
O
‑
、卤素、氧代C1‑
C6烷基、硝基、羟基、氰基、C2‑
C6酯基、C1‑
C6胺基、C2‑
C6酰胺基、C2‑
C6磺酰胺基或C1‑
C6脲基；或两个位于相同碳原子上的取代基共同构成
‑
(CH2)
n
‑
或＝O；m、n各自独立地为0、1、2、3、4或5；p为0、1、2、3、4或5；q为1或2；限定条件是当Y选自下组：O、NH或NR7，且Z为键，W为C3‑
C
20
亚环烷基或4
‑
20元亚杂环基时；R1不为氢、氘、卤素、氰基、R8、O(CH2)
p
R8、COR8、
‑
C(O)OR8、NR8R9、C(O)NR8R9、
‑
NR8C(O)R9、
‑
NR8C(O)NR9R
10
。2.如权利要求1所述的具有通式(I)结构的取代苯并或吡啶并嘧啶胺类化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，其特征在于，其具有通式(III)所示结构：式中，R1、R2、R3、X、Y、Z、W、n的定义如权利要求1所述。3.如权利要求1所述的具有通式(I)结构的取代苯并或吡啶并嘧啶胺类化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，其特征在于，其具有通式(IV)所示结构：式中，R1、R2、R3、R6、X、Y、Z、W、n的定义如权利要求1所述。4.如权利要求1所述的具有通式(I)结构的取代苯并或吡啶并嘧啶胺类化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，其特征在于，其具有式(VI)所示结构：式中，
R
13
和R
14
各自独立地选自：H、C1‑
C6烷基、氘代C1‑
C6烷基、卤代C1‑
C6烷基、卤素、氧代基、硝基、羟基、氰基、酯基、胺基、酰胺基、磺酰胺基或脲基；环C选自取代或未取代的下组基团：C3‑
C
12
亚环烷基、4
‑
12元亚杂环基；各R2相同或不同，且独立地自下组：
‑
(CH2)
m
O(CH2)
p
R8、
‑
(CH2)
m
(CH＝CH)
p
R8、(CH2)
m
(C≡C)
p
R8、
‑
(CH2)
m
SR8、
‑
(CH2)
m
COR8、
‑
(CH2)
m
C(O)OR8、
‑
(CH2)
m
S(O)
q
R8、
‑
(CH2)
m
NR8R9、
‑
(CH2)
m
C(O)NR8R9、
‑
(CH2)
m
NR8C(O)R9、
‑
(CH2)
m
NR8C(O)NR9R
10
、
‑
(CH2)
m
S(O)
q
NR8R9、
‑
(CH2)
m
NR8S(O)
q
R9、
‑
(CH2)
m
NR8S(O)
q
NR9R
10
，其中，CH2中的H可以任选地被取代；m为1、2、3、4或5；t为1、2、3、4、5或6；其中，所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：氢、氘、C1‑
C
18
烷基、氘代C1‑
C
18
烷基、卤代C1‑
C
18
烷基、卤代C1‑
C
18
烷基羟基、C3‑
C
20
环烷基、C1‑
C
18
烷氧基、氘代C1‑
C
18
烷氧基、卤代C1‑
C
18
烷氧基、C6‑
C
14
芳基、5
‑
14元杂芳基、4
‑
20元杂环基、卤素、氧代基、硝基、羟基、氰基、酯基、胺基、酰胺基、磺酰胺基或脲基；R1、R3、R6、R8、R9、R
10
、p、q和n的定义如权利要求1所述。5.如权利要求1所述的具有通式(I)结构的取代苯并或吡啶并嘧啶胺类化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，其特征在于，其具有式(VII)所示结构：式中，R
16
和R
17
各自独立地选自：H、C1‑
C6烷基、氘代C1‑
C6烷基、卤代C1‑
C6烷基、卤素、氧代基、硝基、羟基、氰基、酯基、胺基、酰胺基、磺酰胺基或脲基；R
18
选自：OR
11
、NR
11
R
12
、NR
12
SO2R2、COR2或NR
12
COR2；R
11
独立地选自：取代的C3‑
C
12
环烷基、取代或未取代4
‑
12元杂环基、取代或未取代C3‑
C
12
亚环烷基C1‑
C6亚烷基、取代或未取代4
‑
12元亚杂环基C1‑
C6亚烷基、取...

【专利技术属性】
技术研发人员：吕彬华，崔大为，张青，柴传柯，梁辉，韩吉来，庞旭东，
申请(专利权)人：上海泽璟医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：