KRAS制造技术

本发明专利技术涉及KRAS

【技术实现步骤摘要】
KRAS
G12D
蛋白水解调节剂及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于药物领域，具体涉及一种KRAS
G12D
蛋白水解调节剂及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]在所有人类肿瘤中约四分之一是由RAS突变引起，每年有近一百万人因此而失去生命。在RAS家族中，KRAS突变占到了所有RAS突变的85％。在近90％的胰腺癌、30
‑
40％的结肠癌中、以及15
‑
20％的肺癌中(主要为非小细胞肺癌)中发现KRAS突变。在KRAS突变中最主要的突变时G12C和G12D突变，其中G12C突变主要发生在HSCLC中，而G12D突变主要发生在胰腺癌中。到目前为止，市场上仍然没有针对KRAS
G12D
突变的药物被批准上市。
[0003]目前临床上胰腺癌常规治疗方案包括吉西他滨单药疗法、吉西他滨联合白蛋白紫杉醇、以及FOLFIRINOX方案(奥沙利铂+伊立替康+5
‑
FU/LV)等。其中脂质体伊立替康适用于与氟尿嘧啶和亚叶酸联用治疗经吉西他滨化疗效果不佳的晚期胰腺癌患者(二线疗法)。但是总的来说，目前胰腺癌有效的治疗手段有限，患者总生存时间不超过1年。虽然针对晚期胰腺癌患者的药物探索在持续不断开展，但到现在为止研究进展仍较为缓慢。
[0004]由于KRAS
G12D
靶蛋白在病理学上与多种疾病相关，尤其胰腺癌，因此目前需要新型的KRAS
G12D
抑制剂用于临床治疗。高选择性高活性的KRAS
G12D
抑制剂可以对KRAS
G12D
突变导致的癌症等疾病更有效治疗，以及减少脱靶效应的潜力，因而具有更迫切的临床需求。
[0005]蛋白水解在细胞的正常生命活动中是至关重要且被严格调控的，其过程主要是通过泛素化酶系统的参与而完成的。待分解的蛋白质通过E1、E2和E3泛素连接酶系统标记，进而被蛋白酶识别并水解。蛋白水解调节剂类分子是一种双功能活性化合物，分子的一端与靶蛋白紧密结合，另一端与E3泛素连接酶相结合，两端并通过各种连接链连接。这种双功能分子在体内可以同时识别靶蛋白和E3泛素连接酶，将靶蛋白和E3泛素连接酶拉近后使靶蛋白被泛素化，然后通过泛素
‑
蛋白酶体途径水解。靶蛋白水解后，这个双功能性分子又可以被释放出来参与到下一周期的蛋白水解过程，从而具有催化效果，因此在临床上可以通过较少的药物给药剂量就可以实现高效的治疗作用。
[0006]由于KRAS
G12D
靶蛋白在病理学上与多种疾病相关，因此目前还需要新型的KRAS
G12D
抑制剂用于临床治疗。高选择性高活性的KRAS
G12D
蛋白水解调节剂可以对KRAS突变导致的癌症等疾病更有效治疗，以及减少脱靶效应的潜力，因而具有更迫切的临床需求。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的在于提供一类新型的KRAS
G12D
蛋白水解调节剂及其制备方法和应用。
[0008]本专利技术第一方面，提供了一种具有式(I)结构的化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药：
[0009][0010]式中：
[0011]ULM代表一个可以和E3连接酶结合的小分子配体部分；
[0012]PTM代表一个可以和KRAS
G12D
蛋白结合的小分子配体部分；
[0013]L可以是键或者是可以连接PTM和ULM的连接基团。
[0014]在另一优选例中，PTM具有式(PTM
‑
I)所示结构
[0015][0016]式中，
[0017]虚线表示通过任意位置与L的连接；
[0018]Q选自：N、C
‑
CN、C
‑
H、C
‑
F、或C
‑
Cl；
[0019]R1选自：H、
‑
CONH2、或
‑
(C＝NH)NH2；
[0020]X选自取代或未取代的下组基团：4
‑
14元饱和或不饱和的杂环基、5
‑
14元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个R2取代；R2选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、C1‑
C
18
烷基、氘代C1‑
C
18
烷基、卤代C1‑
C
18
烷基、C1‑
C
18
烷氧基、氘代C1‑
C
18
烷氧基、卤代C1‑
C
18
烷氧基、C3‑
C
20
环烷基、4
‑
20元杂环基、C6‑
C
14
芳基、5
‑
14元杂芳基、卤素、硝基、羟基、氧代基、氰基、酯基、胺基、酰胺基、磺酰胺基或脲基；其中，R2中所述取代是指被一个或多个R取代；
[0021]A选自：C、CH或N；
[0022]Y选自：键、O或NR
b
；R
b
选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、C1‑
C
18
烷基、氘代C1‑
C
18
烷基、卤代C1‑
C
18
烷基、C3‑
C
20
环烷基、C1‑
C
18
烷氧基、氘代C1‑
C
18
烷氧基、卤代C1‑
C
18
烷氧基、氨基、羟基、4
‑
20元杂环基、C6‑
C
14
芳基、5
‑
14元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；
[0023]Z选自取代或未取代的下组基团：
‑
(CH2)
n
R7、
‑
(CH2)
n
O(CH2)
m
R7、
‑
(CH2)
n
SR7、
‑
(CH2)
n
COR7、
‑
(CH2)
n
C(O)OR7、
‑
(CH2)
n
S(O)
q
R7、
‑
(CH2)
n
NR5R7、
‑
(CH2)
n
C(O)NR5R7、
‑
(CH2)
n
NR5C(O)R7、
‑
(CH2)
n
NR5C(O)NR7R8、
‑
(CH2)
n
S(O)
q
NR5R7、
‑
(CH2)...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.具有式(I)结构的化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药：式中：ULM代表一个可以和E3连接酶结合的小分子配体部分；PTM代表一个可以和KRAS
G12D
蛋白结合的小分子配体部分；L可以是键或者是可以连接PTM和ULM的连接基团。2.如权利要求1所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，其特征在于，PTM具有式(PTM
‑
I)所示结构式中，虚线表示通过任意位置与L的连接；Q选自：N、C
‑
CN、C
‑
H、C
‑
F、或C
‑
Cl；R1选自：H、
‑
CONH2、或
‑
(C＝NH)NH2；X选自取代或未取代的下组基团：4
‑
14元饱和或不饱和的杂环基、5
‑
14元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个R2取代；R2选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、C1‑
C
18
烷基、氘代C1‑
C
18
烷基、卤代C1‑
C
18
烷基、C1‑
C
18
烷氧基、氘代C1‑
C
18
烷氧基、卤代C1‑
C
18
烷氧基、C3‑
C
20
环烷基、4
‑
20元杂环基、C6‑
C
14
芳基、5
‑
14元杂芳基、卤素、硝基、羟基、氧代基、氰基、酯基、胺基、酰胺基、磺酰胺基或脲基；其中，R2中所述取代是指被一个或多个R取代；A选自：C、CH或N；Y选自：键、O或NR
b
；R
b
选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、C1‑
C
18
烷基、氘代C1‑
C
18
烷基、卤代C1‑
C
18
烷基、C3‑
C
20
环烷基、C1‑
C
18
烷氧基、氘代C1‑
C
18
烷氧基、卤代C1‑
C
18
烷氧基、氨基、羟基、4
‑
20元杂环基、C6‑
C
14
芳基、5
‑
14元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；Z选自取代或未取代的下组基团：
‑
(CH2)
n
R7、
‑
(CH2)
n
O(CH2)
m
R7、
‑
(CH2)
n
SR7、
‑
(CH2)
n
COR7、
‑
(CH2)
n
C(O)OR7、
‑
(CH2)
n
S(O)
q
R7、
‑
(CH2)
n
NR5R7、
‑
(CH2)
n
C(O)NR5R7、
‑
(CH2)
n
NR5C(O)R7、
‑
(CH2)
n
NR5C(O)NR7R8、
‑
(CH2)
n
S(O)
q
NR5R7、
‑
(CH2)
n
NR5S(O)
q
R7、
‑
(CH2)
n
NR5S(O)
q
NR7R8，其中，CH2中的H可以被取代；R5、R7、和R8相同或不同，且各自独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、C1‑
C
18
烷基、氘代C1‑
C
18
烷基、卤代C1‑
C
18
烷基、C3‑
C
20
环烷基、C1‑
C
18
烷氧基、氘代C1‑
C
18
烷氧基、卤代C1‑
C
18
烷氧基、氨基、羟基、4
‑
20元杂环基、C6‑
C
14
芳基、5
‑
14元杂芳基；或者R5和R7、R5和R8或R7和R8以及相邻的原子环合形成4
‑
20元杂环基；其中，所述取代是指被一个或多
个R取代；R3和R6相同或不同，各自独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、卤素、氨基、氰基、C1‑
C3烷基、氘代C1‑
C3烷基、卤代C1‑
C3烷基、C3‑
C6环烷基、氘代C3‑
C6环烷基、卤代C3‑
C6环烷基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；R4选自取代或未取代的下组取代或未取代的下组基团：4
‑
14元杂环基、C6‑
C
14
芳基、5
‑
14元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；R选自：氢、氘、C1‑
C
18
烷基、氘代C1‑
C
18
烷基、卤代C1‑
C
18
烷基、(C3‑
C
18
环烷基)C1‑
C
18
烷基、(4
‑
20元杂环基)C1‑
C
18
烷基、(C1‑
C
18
烷氧基)C1‑
C
18
烷基、C3‑
C
18
环烷基氧基、(C3‑
C
18
环烷基氧基)C1‑
C
18
烷基、4
‑
20元杂环基氧基、(4
‑
20元杂环基氧基)C1‑
C
18
烷基、C6‑
C
20
芳基氧基、(C6‑
C
20
芳基氧基)C1‑
C
18
烷基、5
‑
20元杂芳基氧基、(5
‑
20元杂芳基氧基)C1‑
C
18
烷基、C1‑
C
18
烷基胺基、(C1‑
C
18
烷基胺基)C1‑
C
18
烷基、C3‑
C
18
环烷基胺基、(C3‑
C
18
环烷基胺基)C1‑
C
18
烷基、4
‑
20元杂环基胺基、(4
‑
20元杂环基胺基)C1‑
C
18
烷基、C6‑
C
20
芳基胺基、(C6‑
C
20
芳基胺基)C1‑
C
18
烷基、5
‑
20元杂芳基胺基、(5
‑
20元杂芳基胺基)C1‑
C
18
烷基、乙烯基、乙炔基、(C1‑
C6烷基)乙烯基、氘代(C1‑
C6烷基)乙烯基、卤代(C1‑
C6烷基)乙烯基、(C1‑
C6烷基)乙炔基、氘代(C1‑
C6烷基)乙炔基、卤代(C1‑
C6烷基)乙炔基、(C3‑
C
14
环烷基)乙炔基、(4
‑
14元环杂环基)乙炔基、C1‑
C
18
烷氧基、氘代C1‑
C
18
烷氧基、卤代C1‑
C
18
烷氧基、C3‑
C
20
环烷基、4
‑
20元杂环基、C6‑
C
14
芳基、5
‑
14元杂芳基、卤素、硝基、羟基、氧代基、氰基、酯基、胺基、酰胺基、砜基、磺酰基或脲基；n和m各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6；q为1或2。3.如权利要求2所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，其特征在于，PTM
‑
I...

【专利技术属性】
技术研发人员：吕彬华，崔大为，庞旭东，
申请(专利权)人：上海泽璟医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：