嘧啶三环类化合物及其制备方法和医药用途技术

本发明专利技术涉及嘧啶三环类化合物及其制备方法和医药用途。特别地，本发明专利技术涉及通式(I)所示的化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物，及其作为KRAS

【技术实现步骤摘要】
嘧啶三环类化合物及其制备方法和医药用途


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一种嘧啶三环类化合物、其制备方法及含有其的药物组合物，以及其作为KRAS
‑
G12D抑制剂在治疗和/或预防与KRAS
‑
G12D活性相关的疾病中的用途。

技术介绍

[0002]KRAS突变是癌症中最常见的致癌突变，尤其在胰腺癌、结直肠癌和肺癌中普遍出现，突变率分别为95％、45％和35％(Christensen等人，J Intern Med，2020，288(2)，183
‑
191)。KRAS蛋白是一类鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，且具有GTP水解酶活性，在体内通过与GTP(活化)和GDP(失活)结合，处于活性与非活性状态转换，调控下游RAF
‑
MEK
‑
ERK、PI3K
‑
AKT
‑
mTOR等信号通路(Moore等人，Nat Rev Drug Discov，2020，19(8)，533
‑
552)。大多数KRAS突变发生在本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中：环A选自4
‑
12元杂环基、环烷基、芳基和杂芳基；其中所述4
‑
12元杂环基、环烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选地被一个或多个R5取代；环B选自苯基、3
‑
8元环烷基、5
‑
6元杂芳基和4
‑
8元杂环基；其中所述苯基、3
‑
8元环烷基、5
‑
6元杂芳基和4
‑
8元杂环基各自独立地任选被一个或多个R6取代；X和Z各自独立地为N、C或CH；Y选自键、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(O)
‑
、
‑
S(O)2‑
和
‑
N(R4)
‑
；R1选自氢、
‑
NR
a
R
b
、杂环基、C1‑
C6烷基、
‑
L
‑
杂环基、
‑
L
‑
芳基、
‑
L
‑
杂芳基、
‑
L
‑
环烷基、
‑
LNR
a
R
b
、
‑
L
‑
NHC(＝NH)NH2、
‑
L
‑
C(＝O)NR
a
R
b
、
‑
L
‑
C1‑
C6卤代烷基、
‑
L
‑
OR
a
、
‑
L
‑
(CH2OR
a
)(CH2)
n
OR
a
、
‑
L
‑
NR
a
C(＝O)芳基、
‑
L
‑
COOH和
‑
L
‑
C(＝O)OC1‑
C6烷基，其中
‑
L
‑
NR
a
C(＝O)芳基的芳基部分、
‑
L
‑
杂环基的杂环基部分和
‑
L
‑
环烷基的环烷基部分任选地被一个或多个R7取代，并且其中
‑
L
‑
芳基的芳基部分和
‑
L
‑
杂芳基的杂芳基部分任选地被一个或多个R8取代；每个L各自独立地为C1‑
C4亚烷基，其任选被选自羟基、C1‑
C4羟烷基和杂芳基的一个或多个基团取代；R2为芳基或杂芳基；其中所述芳基或杂芳基各自独立地任选被一个或多个R9取代；R3选自氢、卤素和C1‑
C6烷基；R4选自氢和C1‑
C3烷基；每个R5独立地选自卤素、羟基、C1‑
C3羟烷基、C1‑
C3烷基、C1‑
C3卤代烷基、C1‑
C3烷氧基、氰基、
‑
Q
‑
苯基、
‑
Q
‑
苯基
‑
SO2F、
‑
NHC(＝O)苯基、
‑
NHC(＝O)苯基
‑
SO2F、C1‑
C3烷基取代的吡唑基、芳基
‑
C1‑
C3烷基
‑
、叔丁基二甲基甲硅烷氧基
‑
CH2‑
、
‑
NR
a
R
b
、(C1‑
C3烷氧基)C1‑
C3烷基
‑
、(C1‑
C烷基)C(＝O)
‑
、氧代基、(C
l
‑
C3卤代烷基)C(＝O)
‑
,
‑
SO2F、(C1‑
C3烷氧基)C
l
‑
C3烷氧基
‑
、
‑
CH2OC(＝O)NR
a
R
b
、
‑
CH2NHC(＝O)OC1‑
C6烷基、
‑
CH2NHC(＝O)NR
a
R
b
、
‑
CH2NHC(＝O)C1‑
C6烷基、
‑
CH2(吡唑基)、
‑
CH2NHSO2C1‑
C6烷基、
‑
CH2OC(＝O)杂环基、
‑
OC(＝O)NRaRb、
‑
OC(＝O)NH(C
l
‑
C3烷基)O(C
l
‑
C3烷基)、
‑
OC(＝O)NH(C
l
‑
C3烷基)O(C1‑
C3烷基)苯基(C
l
‑
C3烷基)N(CH3)2、
‑
OC(＝O)NH(C
l
‑
C3烷基)O(C
l
‑
C3烷基)苯基、
‑
OC(＝O)杂环基和
‑
CH2杂环基，其中
‑
NHC(＝O)苯基或
‑
OC(＝O)NH(C
l
‑
C3烷基)O(C
l
‑
C3烷基)苯基的苯基任选地被
‑
C(＝O)OH或OH取代，并且其中
‑
CH2杂环基的杂环基任选地被一个或多个氧代基取代；每个R6独立地选自卤素、羟基、C
l
‑
C3羟烷基、C
l
‑
C3烷基、C
l
‑
C3卤代烷基、C
l
‑
C3烷氧基、氰基、
‑
Q
‑
苯基、
‑
Q
‑
苯基
‑
SO2F、
‑
NHC(＝O)苯基、
‑
NHC(＝O)苯基
‑
SO2F、C
l
‑
C3烷基取代的吡唑基、芳基
‑
C
l
‑
C3烷基
‑
、叔丁基二甲基甲硅烷氧基
‑
CH2‑
、
‑
NR
a
R
b
、(C
l
‑
C3烷氧基)C
l
‑
C3烷基
‑
、(C
l
‑
C3烷基)C(＝O)
‑
、氧代基、(C
l
‑
C3卤代烷基)C(＝O)
‑
,
‑
SO2F、(C
l
‑
C3烷氧基)C
l
‑
C3烷氧基
‑
、
‑
CH2OC(＝O)NR
a
R
b
、
‑
CH2NHC(＝O)OC1‑
C6烷基、
‑
CH2NHC(＝O)NR
a
R
b
、
‑
CH2NHC(＝O)C1‑
C6烷
基、
‑
CH2(吡唑基)、
‑
CH2NHSO2C1‑
C6烷基、
‑
CH2OC(＝O)杂环基、
‑
OC(＝O)NR
a
R
b
、
‑
OC(＝O)NH(C
l
‑
C3烷基)O(C
l
‑
C3烷基)、
‑
OC(＝O)NH(C
l
‑
C3烷基)O(C
l
‑
C3烷基)苯基(C
l
‑
C3烷基)N(CH3)2、
‑
OC(＝O)NH(C
l
‑
C3烷基)O(C
l
‑
C3烷基)苯基、
‑
OC(＝O)杂环基和
‑
CH2杂环基，其中
‑
NHC(＝O)苯基或
‑
OC(＝O)NH(C
l
‑
C3烷基)O(C
l
‑
C3烷基)苯基的苯基任选地被
‑
C(＝O)OH或OH取代，并且其中
‑
CH2杂环基的杂环基任选地被一个或多个氧代基取代；每个R7独立地选自卤素、羟基、C
l
‑
C3羟烷基、C
l
‑
C3烷基、C
l
‑
C3卤代烷基、C
l
‑
C3烷氧基、氰基、
‑
Q
‑
苯基、
‑
Q
‑
苯基
‑
SO2F、
‑
NHC(＝O)苯基、
‑
NHC(＝O)苯基
‑
SO2F、C
l
‑
C3烷基取代的吡唑基、芳基
‑
C
l
‑
C3烷基
‑
、叔丁基二甲基甲硅烷氧基
‑
CH2‑
、
‑
NR
a
R
b
、(C
l
‑
C3烷氧基)C
l
‑
C3烷基
‑
、(C
l
‑
C3烷基)C(＝O)
‑
、氧代基、(C
l
‑
C3卤代烷基)C(＝O)
‑
,
‑
SO2F、(C
l
‑
C3烷氧基)C
l
‑
C3烷氧基
‑
、
‑
CH2OC(＝O)NR
a
R
b
、
‑
CH2NHC(＝O)OC1‑
C6烷基、
‑
CH2NHC(＝O)NR
a
R
b
、
‑
CH2NHC(＝O)C1‑
C6烷基、
‑
CH2(吡唑基)、
‑
CH2NHSO2C1‑
C6烷基、
‑
CH2OC(＝O)杂环基、
‑
OC(＝O)NR
a
R
b
、
‑
OC(＝O)NH(C
l
‑
C3烷基)O(C
l
‑
C3烷基)、
‑
OC(＝O)NH(C
l
‑
C3烷基)O(C
l
‑
C3烷基)苯基(C
l
‑
C3烷基)N(CH3)2、
‑
OC(＝O)NH(C
l
‑
C3烷基)O(C
l
‑
C3烷基)苯基、
‑
OC(＝O)杂环基和
‑
CH2杂环基，其中
‑
NHC(＝O)苯基或
‑
OC(＝O)NH(C
l
‑
C3烷基)O(C
l
‑
C3烷基)苯基的苯基任选地被
‑
C(＝O)OH或OH取代，并且其中
‑
CH2杂环基的杂环基任选地被一个或多个氧代基取代；每个Q独立地为键或
‑
O
‑
；每个R8独立地选自卤素、羟基、HC(＝O)
‑
、C1‑
C4烷基、C1‑
C4烷氧基、C1‑
C4卤代烷基、C1‑
C4羟烷基和
‑
NR
a
R
b
；且每个R9独立地选自卤素、氰基、羟基、C1‑
C4烷基、
‑
S
‑
C
l
‑
C3烷基、C2‑
C4烯基、C2‑
C4炔基、C2‑
C4羟基炔基、C
l
‑
C3氰基烷基、三唑基、C
l
‑
C3卤代烷基、
‑
O
‑
C
l
‑
C3卤代烷基、
‑
S
‑
C
l
‑
C3卤代烷基、C
l
‑
C3烷氧基、羟基C
l
‑
C3烷基、
‑
CH2C(＝O)NR
a
R
b
、
‑
C3‑
C4炔基
‑
NR
a
R
b
、
‑
NR
a
R
b
、氘代C2‑
C4炔基、(C
l
‑
C3烷氧基)卤代C
l
‑
C3烷基
‑
和C3‑
C6环烷基，其中所述C3‑
C6环烷基任选被一个或多个卤素或C
l
‑
C3烷基取代；R
a
和R
b
各自独立地选自氢和C
l
‑
C3烷基。2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(IA)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，环A、环B、Y、R1、R2、R3如权利要求1所定义。3.根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，环A选自7
‑
12元含氮桥杂环基、7
‑
12元螺杂环基、C3‑
C
12
环烷基、C6‑
C
14
芳基和5
‑
14元杂芳基；其中所述7
‑
12元含氮桥杂环基、7
‑
12元螺杂环基、C3‑
C
12
环烷基、C6‑
C
14
芳基和5
‑
14元杂芳基各自独立地任选地被一个或多个R5取代；
所述7
‑
12元含氮桥杂环基优选每个R5独立地选自卤素、羟基、C
l
‑
C3羟烷基、C
l
‑
C3烷基、C
l
‑
C3卤代烷基、C
l
‑
C3烷氧基、氰基、
‑
Q
‑
苯基、
‑
Q
‑
苯基
‑
SO2F、
‑
NHC(＝O)苯基、
‑
NHC(＝O)苯基
‑
SO2F、C
l
‑
C3烷基取代的吡唑基、芳基
‑
C
l
‑
C3烷基
‑
、叔丁基二甲基甲硅烷氧基
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：闫旭，宗利斌，刘国标，尚飞，燕广飞，郑博华，包雪峰，
申请(专利权)人：华润医药研究院深圳有限公司，
类型：发明
国别省市：