抗体-药物偶联物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供一种抗体

【技术实现步骤摘要】
抗体
‑
药物偶联物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于药物领域，具体涉及一种抗体
‑
药物偶联物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]Toll样受体(Toll
‑
like receptors,TLRs)是参与非特异性免疫(天然免疫)的一类重要蛋白质分子。当微生物突破机体的物理屏障(如皮肤或粘膜等)时，TLRs可以通过识别来源于微生物的具有保守结构的分子从而刺激产生免疫细胞应答。到目前为止已经确定的TLR至少含有13个成员：其中TLR1/TLR2异质二聚体识别三乙酰基酯肽；TLR2/TLR6异质二聚体识别三乙酰基酯肽；TLR2和TLR4能够识别细菌的表面结构(如脂蛋白、脂磷壁酸、肽聚糖及脂多糖等)；TLR3识别双链RNA；TLR5识别细菌鞭毛中的鞭毛蛋白；TLR7和TLR8识别单链RNA；TLR9识别来自细菌和病毒的CpG
‑
ODN；TLR11则识别来自弓形虫的抑制蛋白样分子。TLR1、2、4、5和6主要表达在细胞表面上，而TLR3、7、8和9主要表达在内体中。
[0003]TLR7主要是由浆细胞样树突细胞(pDC)表达和配体识别从而诱导干扰素α(INF
‑
α)分泌。TLR8主要由骨髓免疫细胞表达和配体识别从而刺激诱导产生细胞因子，如肿瘤坏死因子α(TNFα)、白介素18(IL18)、白介素12(IL12)和干扰素γ(INF
‑
γ)。TLR8激动剂除了可以刺激促炎细胞因子和趋化因子分泌之外，还可以促进协同刺激分子如CD8
+
细胞、主要组织相容性复合体分子以及趋化因子受体等的表达。
[0004]现有研究表明，激活先天性和适应性免疫反应可以诱导免疫反应，从而提供针对自身免疫、炎症、过敏、哮喘、移植排斥、移植物抗宿主病(GvHD)、感染、癌症和免疫缺陷等病症的一种治疗方法。比如针对乙型肝炎(HBV)，激活专职性抗原呈递细胞(pAPCs)和其他肝内的免疫细胞上的TLR8会导致促炎细胞因子分泌，从而增加HBV特异性T细胞响应、激活肝内NK细胞以及促进体内抗病毒免疫系统的重建。
[0005]当Toll样受体激动剂进行全身给药时会激活非特异性免疫反应，严重时可能引发致命的细胞因子风暴，极大的限制了TLR激动剂的临床开发与应用。通过将TLR激动剂与抗体偶联来可以特异性靶向相关癌症抗原，实现定点递送，替代了系统性给药，从而避免非特异性免疫反应。同时通过FcγR和TLR的共同作用诱导APC激活，两种信号通路的协同活性提供了增强抗肿瘤髓样细胞功能的能力。
[0006]由于Toll样受体在病理学上与多种疾病相关，因此目前还需要新型的Toll样受体调节剂抗体
‑
药物偶联物用于临床治疗。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的在于提供一类新型的咪唑并喹啉取代磷酸酯类激动剂通过连接子和含有Fab抗原结合结构域和Fc结构域的抗体连接构建的抗体
‑
药物偶联物，具有选择性激动作用和/或更好药效学性能的化合物及其用途。
[0008]本专利技术的第一方面，提供一种抗体
‑
药物偶联物包含
[0009](a)抗体构建体，所述抗体构建体包含(i)未经修饰或经修饰的Fab抗原结合结构
域和(ii)未经修饰或经修饰的Fc结构域；
[0010](b)咪唑并喹啉取代磷酸酯类激动剂部分，或其立体异构体、互变异构体、晶型、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药；和
[0011](c)连接子，
[0012]其中每个咪唑并喹啉取代磷酸酯类激动剂部分经由所述连接子共价结合至所述抗体构建体。
[0013]在另一优选例中，所述抗体构建体还包含靶向结合结构域，如靶向抗原结合结构域、靶向FcR结合结构域等。
[0014]在另一优选例中，所述抗体构建体为抗体或Fc融合蛋白，优选地为IgG1或IgG4抗体。
[0015]在另一优选例中，所述抗原结合结构域结合至癌细胞的抗原。
[0016]在另一优选例中，所述抗原结合结构域结合至选自以下的抗原：PD
‑
L1，CLDN18.2，CLDN6，DLL3，MUCl，MUC17，LRCC15，Nectin 4，GPC3，ROR1，ASGR1，CCR8，CDH，CD19，CD20，CD29，CD30，CD38，CD40，CD47，GPC3，EpCAM，EGFR，VEGF，SLAMF7，PDGFRa，gp75，HER2,HER3，TROP2,LIV
‑
1,MUC16,CEACAM1,CEACAM3,CEACAM4,CEACAM5,CEACAM6,CEACAM7,CEACAM8,CEACAMl6,CEACAMl8,CEACAMl9,CEACAM20,CEACAM21,URLC10,NY
‑
ESO
‑
1,GAA,OF A,cyclin BI,WT
‑
1,CEF,VEGRRl,VEGFR2,TTK,MUC1,HPVl6E7,CEA,IMA910,KOC1,SL
‑
701,MART
‑
1,gpl00,tyrosinase,GSK2302050A,survivin,MAGE
‑
3.1,MAGE
‑
10.A2,OVABiP,gp209
‑
2M,melan
‑
A,NA17.A2,KOCl,C016,DEPDC1,MPHOSPH1,MAGE 12,ONT
‑
IO,GD2L,GD3L,GSK2302032A,URLC10,CDCA1,TF,rsPSMA,PSA,MUC
‑
2,TERT,HPVl6,HPVl8,STFII,G17DT,ICT
‑
107,Dex2,hTERT,PAP和TRP2。
[0017]在另一优选例中，所述抗原优选结合结构域结合至选自以下的抗原：EGFR，HER2，HER3，TROP2，PD
‑
L1，CLDN18.2，CLDN6，CD38，CD47，DLL3，MUCl，MUC17，LRCC15，Nectin 4，GPC3，ROR1，ASGR1、以及CEACAM5，优选地所述抗原优选结合结构域结合至选自以下的抗原：EGFR、HER2、HER3、以及TROP2。
[0018]在另一优选例中，所述抗体选自：阿巴伏单抗、阿巴西普、阿昔单抗、阿达木单抗、阿德木单抗、阿仑单抗、阿妥莫单抗、阿非莫单抗、马安莫单抗、anetumumab、anrukizumab、阿泊珠单抗、阿西莫单抗、阿塞珠单抗、阿特利珠单抗、阿托木单抗、avelumab、巴匹珠单抗、巴利昔单抗、巴维昔单抗、贝妥莫单抗、贝利单抗、柏替木单抗、贝索单抗、贝伐单抗、比西单抗、淏烯比妥、比伐妥珠单抗、坎帕斯、康纳单抗、莫坎妥珠单抗、卡罗单抗、卡妥索单抗、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种抗体
‑
药物偶联物包含(a)抗体构建体，所述抗体构建体包含(i)未经修饰或经修饰的Fab抗原结合结构域和(ii)未经修饰或经修饰的Fc结构域；(b)咪唑并喹啉取代磷酸酯类激动剂部分，或其立体异构体、互变异构体、晶型、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药；和(c)连接子，其中每个咪唑并喹啉取代磷酸酯类激动剂部分经由所述连接子共价结合至所述抗体构建体。2.根据权利要求1所述的抗体
‑
药物偶联物，其特征在于，所述抗体构建体还包含靶向结合结构域。3.根据权利要求1所述的抗体
‑
药物偶联物，其特征在于，所述抗体构建体为抗体或Fc融合蛋白，优选地为IgG1或IgG4抗体。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的抗体
‑
药物偶联物，其特征在于，所述抗原结合结构域结合至癌细胞的抗原。5.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的抗体
‑
药物偶联物，其特征在于，所述抗原结合结构域结合至选自以下的抗原：PD
‑
L1，CLDN18.2，CLDN6，DLL3，MUCl，MUC17，LRCC15，Nectin 4，GPC3，ROR1，ASGR1，CCR8，CDH，CD19，CD20，CD29，CD30，CD38，CD40，CD47，GPC3，EpCAM，EGFR，VEGF，SLAMF7，PDGFRa，gp75，HER2,HER3，TROP2,LIV
‑
1,MUC16,CEACAM1,CEACAM3,CEACAM4,CEACAM5,CEACAM6,CEACAM7,CEACAM8,CEACAMl6,CEACAMl8,CEACAMl9,CEACAM20,CEACAM21,URLC10,NY
‑
ESO
‑
1,GAA,OF A,cyclin BI,WT
‑
1,CEF,VEGRRl,VEGFR2,TTK,MUC1,HPVl6E7,CEA,IMA910,KOC1,SL
‑
701,MART
‑
1,gpl00,tyrosinase,GSK2302050A,survivin,MAGE
‑
3.1,MAGE
‑
10.A2,OVABiP,gp209
‑
2M,melan
‑
A,NA17.A2,KOCl,C016,DEPDC1,MPHOSPH1,MAGE 12,ONT
‑
IO,GD2L,GD3L,GSK2302032A,URLC10,CDCA1,TF,rsPSMA,PSA,MUC
‑
2,TERT,HPVl6,HPVl8,STFII,G17DT,ICT
‑
107,Dex2,hTERT,PAP和TRP2。6.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的抗体
‑
药物偶联物，其特征在于，所述抗原优选结合结构域结合至选自以下的抗原：EGFR，HER2，HER3，TROP2，PD
‑
L1，CLDN18.2，CLDN6，CD38，CD47，DLL3，MUCl，MUC17，LRCC15，Nectin 4，GPC3，ROR1，ASGR1、以及CEACAM5，优选地所述抗原优选结合结构域结合至选自以下的抗原：EGFR、HER2、HER3、以及TROP2。7.根据权利要求3
‑
6中任一项所述的抗体
‑
药物偶联物，其特征在于，所述抗体选自：阿巴伏单抗、阿巴西普、阿昔单抗、阿达木单抗、阿德木单抗、阿仑单抗、阿妥莫单抗、阿非莫单抗、马安莫单抗、anetumumab、anrukizumab、阿泊珠单抗、阿西莫单抗、阿塞珠单抗、阿特利珠单抗、阿托木单抗、avelumab、巴匹珠单抗、巴利昔单抗、巴维昔单抗、贝妥莫单抗、贝利单抗、柏替木单抗、贝索单抗、贝伐单抗、比西单抗、淏烯比妥、比伐妥珠单抗、坎帕斯、康纳单抗、莫坎妥珠单抗、卡罗单抗、卡妥索单抗、西利珠单抗、赛妥珠单抗、西妥昔单抗、克立昔单抗、达西珠单抗、达昔单抗、达克珠单抗、地诺单抗、地莫单抗、阿托度单抗、多利昔珠单抗、duntumumab、durimulumab、durmulumab、durvalumab、依美昔单抗、依库丽单抗、埃巴单抗、依决洛单抗、依法利珠单抗、依芬古单抗、伊斯利莫、培戈赖莫单抗、西依匹莫单抗、西艾匹莫单抗、epitumomab、依帕珠单抗、厄利珠单抗、厄马索单抗、依那西普、伊瑞西珠、艾韦单抗、法索单抗、法拉莫单抗、泛维珠单抗、冯特利珠单抗、加利昔单抗、gantenerumab、加维莫
单抗、吉妥单抗、戈利木单抗、戈利昔单抗、伊巴利珠单抗、替伊莫单抗、伊戈伏单抗、英西单抗、英夫利昔单抗、伊诺莫单抗、奥英妥珠单抗、易普利姆玛、伊妥木单抗、凯利昔单抗、拉贝珠单抗、来马索单抗、1ebrilizumab、乐地单抗、来沙木单抗、lexitumumab、利韦单抗、林妥珠单抗、鲁卡木单抗、鲁昔单抗、马帕木单抗、马司莫单抗、马妥珠单抗、美泊利单抗、美替木单抗、马妥珠单抗、明瑞莫单抗、米妥莫单抗、莫罗木单抗、莫维珠单抗、莫罗单抗、他那可单抗、伊那莫单抗、Nivolumab、那他珠单抗、奈巴库单抗、奈瑞莫单抗、尼妥珠单抗、硫诺莫单抗、ocrelizumab、奥度莫单抗、奥法木单抗、奥马珠单抗、奥戈伏单抗、奥昔珠单抗、pembrolizumab、帕吉昔单抗、帕利珠单抗、帕尼单抗、帕考珠单抗、pemtumomab、帕妥珠单抗、培克珠单抗、平妥莫单抗、普立昔单抗、普托木单抗、兰尼单抗、瑞西巴库、瑞加韦单抗、瑞利珠单抗、利妥昔单抗、罗维珠单抗、芦利珠单抗、沙妥莫单抗、司韦单抗、西罗珠单抗、希普利珠单抗、索土珠单抗、司他莫鲁、硫索单抗、替他珠单抗、他度珠单抗、他利珠单抗、帕他普莫单抗、替非珠单抗、阿替莫单抗、替奈昔单抗、替利珠单抗、替西木单抗、托珠单抗、托利珠单抗、托西莫单抗、曲妥珠单抗、替西木单抗、西莫臼介素单抗、妥韦单抗、乌珠单抗、优特克单抗、伐利昔单抗、维妥珠单抗、维帕莫单抗、维西珠单抗、伏洛昔单抗、伏妥莫单抗、扎鲁目单抗、扎木单抗、齐拉木单抗、阿佐莫单抗、达雷木单抗、elotuxumab、obintunzumab、奥拉木单抗、本妥昔单抗、阿帕西普、阿巴西普、贝拉西普、阿柏西普、依那西普、或咯咪珀咯，优选地Ab选自：帕妥珠单抗(pertuzumab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、或sacituzumab，或含有帕妥珠单抗(pertuzumab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)或sacituzumab抗原部分的抗体；或其他含有抗EGFR、HER2、HER3或TROP2抗原的抗体或抗体片段，更优选地，所述抗体选是曲妥珠单抗或帕妥珠单抗。8.根据权利要求1
‑
7中任一项所述的抗体
‑
药物偶联物，其特征在于，所述抗体
‑
药物偶联物具有式I的结构：式中：Ab为抗体构建体，所述抗体构建体包含(i)未经修饰或经修饰的Fab抗原结合结构域和(ii)未经修饰或经修饰的Fc结构域；L为连接子；D为咪唑并喹啉取代磷酸酯类激动剂部分、或其立体异构体、互变异构体、晶型、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药；a1和a2为整数或非整数，各自独立地选自0
‑
20。9.根据权利要求1
‑
8中任一项所述的抗体
‑
药物偶联物，其特征在于，所述咪唑并喹啉取代磷酸酯类激动剂部分、或其立体异构体、互变异构体、晶型、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药具有式II结构
式中：虚线
“‑‑‑‑‑‑‑”
表示通过任意位置与L连接；R1选自取代或未取代的下组基团：氢、C1
‑
C18烷基、氘代C1
‑
C18烷基、卤代C1
‑
C18烷基、C1
‑
C18烷氧基、氘代C1
‑
C18烷氧基、卤代C1
‑
C18烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C3
‑
C18环烷基、4
‑
14元杂环基、C6
‑
C10芳基、5
‑
14元杂芳基、
‑
(CH2)
n
OR5、
‑
(CH2)
n
O(CH2)
o
R5、
‑
(CH2)
n
SR5、
‑
(CH2)
n
COR5、
‑
(CH2)
n
C(O)OR5、
‑
(CH2)
n
S(O)
m
R5、
‑
(CH2)
n
NR6R7、
‑
(CH2)
n
C(O)NR6R7、
‑
(CH2)
n
NR6C(O)R5、
‑
(CH2)
n
NR6S(O)
m
R5；其中，所述取代指被选自下组的一个或多个基团取代：氢、氘、C1
‑
C18烷基、氘代C1
‑
C18烷基、卤代C1
‑
C18烷基、C1
‑
C18烷氧基、氘代C1
‑
C18烷氧基、卤代C1
‑
C18烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C3
‑
C18环烷基、4
‑
14元杂环基、C6
‑
C10芳基、5
‑
14元杂芳基、
‑
(CH2)
n'
OR'5、
‑
(CH2)
n'
SR'5、
‑
(CH2)
n'
COR'5、
‑
(CH2)
n'
C(O)OR'5、
‑
(CH2)
n'
S(O)
m'
R'5、
‑
(CH2)
n'
NR'6R'7、
‑
(CH2)
n'
C(O)NR'6R'7、
‑
(CH2)
n'
C(O)NHR'6、
‑
(CH2)
n'
NR6C(O)R'5、
‑
(CH2)
n'
NR6S(O)
m'
R'5；R2相同或不同，且独立地选自下组：氢、氘、C1
‑
C18烷基、氘代C1
‑
C18烷基、卤代C1
‑
C18烷基、C1
‑
C18烷氧基、氘代C1
‑
C18烷氧基、卤代C1
‑
C18烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C3
‑
C18环烷基、4
‑
14元杂环基、C6
‑
C10芳基、5
‑
14元杂芳基、
‑
(CH2)
n”OR”5
、
‑
(CH2)
n”SR”5
、
‑
(CH2)
n”COR”5
、
‑
(CH2)
n”C(O)OR”5
、
‑
(CH2)
n”S(O)
m”R”5
、
‑
(CH2)
n”NR”6
R”7
、
‑
(CH2)
n”C(O)NR”6
R”7
、
‑
(CH2)
n”C(O)NHR”6
、
‑
(CH2)
n”NR”6
C(O)R”5
、
‑
(CH2)
n”NR”6
S(O)
m”R”5
；Z选自取代或未取代的下组基团：C1
‑
C18亚烷基、氘代C1
‑
C18亚烷基、卤代C1
‑
C18亚烷基、C1
‑
C18亚烷氧基、卤代C1
‑
C18亚烷氧基、C3
‑
C18亚环烷基、C1
‑
C18亚烷基C3
‑
C18亚环烷基、C3
‑
C18亚环烷基C1
‑
C18亚烷基、C1
‑
C18亚烷基C3
‑
C18亚环烷基C1
‑
C18亚烷基、4
‑
14元亚杂环基、C6
‑
C10亚芳基、5
‑
14元亚杂芳基，其中所述取代指被选自下组的一个或多个基团取代：氢、氘、C1
‑
C18烷基、氘代C1
‑
C18烷基、卤代C1
‑
C18烷基、C1
‑
C18烷氧基、氘代C1
‑
C18烷氧基、卤代C1
‑
C18烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C3
‑
C18环烷基、4
‑
14元杂环基、C6
‑
C10芳基、5
‑
14元杂芳基、
‑
(CH2)
n”'
OR”'5、
‑
(CH2)
n”'
SR”'5、
‑
(CH2)
n”'
COR”'5、
‑
(CH2)
n”'
C(O)OR”'5、
‑
(CH2)
n”'
S(O)
m”'
R”'5、
‑
(CH2)
n”'
NR”'6R”'7、
‑
(CH2)
n”'
C(O)NR”'6R”'7、
‑
(CH2)
n”'
C(O)NHR”'6、
‑
(CH2)
n”'
NR”'6C(O)R”'5、
‑
(CH2)
n”'
NR”'6S(O)
m”'
R”'5；Y选自：O、N或NR4；R4选自取代或未取代的下组基团：氢、C1
‑
C18烷基、氘代C1
‑
C18烷基、卤代C1
‑
C18烷基、C1
‑
C18烷氧基、氘代C1
‑
C18烷氧基、卤代C1
‑
C18烷氧基、C3
‑
C18环烷基、4
‑
14元杂环基、C6
‑
C10芳基、5
‑
14元杂芳基，其中所述取代指被选自下组的一个或多个基团取代：氢、氘、C1
‑
C18烷基、氘代C1
‑
C18烷基、卤代C1
‑
C18烷基、C1
‑
C18烷氧基、氘代C1
‑
C18烷氧基、卤代C1
‑
C18烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C3
‑
C18环烷基、4
‑
14元杂环基、C6
‑
C10芳基、5
‑
14元杂芳基、
‑
(CH2)
n
””
OR
””5、
‑
(CH2)
n
””
SR
””5、
‑
(CH2)
n
””
COR
””5、
‑
(CH2)
n
””
C(O)OR
””5、
‑
(CH2)
n
””
S(O)
m
””
R
””5、
‑
(CH2)
n
””
NR
””6R
””7、
‑
(CH2)
n
””
C(O)NR
””6R
””7、
‑
(CH2)
n
””
C(O)NHR
””6、
‑
(CH2)
n
””
NR
””6C(O)R
””5、
‑
(CH2)
n
””
NR
””6S(O)
m
””
R
””5；
R5、R'5、R”5
、R”'5和R
””5各自独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、C1
‑
C18烷基、氘代C1
‑
C18烷基、卤代C1
‑
C18烷基、C1
‑
C18烷氧基、氘代C1
‑
C18烷氧基、卤代C1
‑
C18烷氧基、氨基、羟基、氰基、C3
‑
C18环烷基4
‑
14元杂环基、C6
‑
C10芳基、5
‑
14元杂芳基，其中所述取代指被选自下组的一个或多个基团取代：氢、氘、C1
‑
C18烷基、氘代C1
‑
C18烷基、卤代C1
‑
C18烷基、C1
‑
C18烷氧基、氘代C1
‑
C18烷氧基、卤代C1
‑
C18烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C3
‑
C18环烷基、4
‑
14元杂环基、C6
‑
C10芳基、5
‑
14元杂芳基、
‑
(CH2)
n
””
'
OR8、
‑
(CH2)
n
””
'
SR8、
‑
(CH2)
n
””
'
COR8、
‑
(CH2)
n
””
'
C(O)OR8、
‑
(CH2)
n
””
'
S(O)
m
””
'
R8、
‑
(CH2)
n
””
'
NR8R9、
‑
(CH2)
n
””
'
C(O)NR8R9、
‑
(CH2)
n
””
'
C(O)NHR9、
‑
(CH2)
n
””
'
NR9C(O)R8、
‑
(CH2)
n
””
'
NR9S(O)
m
””
'
R8；R6、R7、R'6、R'7、R”6
、R”7
、R”'6、R”'7、R
””6和R
””7相同或不同，且各自独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、C1
‑
C18烷基、氘代C1
‑
C18烷基、卤代C1
‑
C18烷基、C1
‑
C18烷氧基、氘代C1
‑
C18烷氧基、卤代C1
‑
C18烷氧基、氨基、羟基、C3
‑
C18环烷基、4
‑
14元杂环基、C6
‑
C10芳基、5
‑
14元杂芳基；其中，所述取代指被选自下组的一个或多个基团取代：氢、氘、C1
‑
C18烷基、氘代C1
‑
C18烷基、卤代C1
‑
C18烷基、C1
‑
C18烷氧基、氘代C1
‑
C18烷氧基、卤代C1
‑
C18烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C3
‑
C18环烷基、4
‑
14元杂环基、C6
‑
C10芳基、5
‑
14元杂芳基、
‑
(CH2)
n
”””
OR'8、
‑
(CH2)
n
”””
SR'8、
‑
(CH2)
n
”””
COR'8、
‑
(CH2)
n
”””
C(O)OR'8、
‑
(CH2)
n
”””
S(O)
m
”””
R'8、
‑
(CH2)
n
”””
NR'8R'9、
‑
(CH2)
n
”””
C(O)NR'8R'9、
‑
(CH2)
n
”””
C(O)NHR'9、
‑
(CH2)
n
”””
NR'9C(O)R'8、
‑
(CH2)
n
”””
NR'9S(O)
m

【专利技术属性】
技术研发人员：吕彬华，崔大为，柴传柯，刘连军，
申请(专利权)人：上海泽璟医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：