一种制造技术

本发明专利技术公开了一种

【技术实现步骤摘要】
一种KRAS G12C抑制剂的制备方法及其中间体


[0001]本专利技术涉及药物合成领域，具体地，涉及一种
KRAS G12C
抑制剂的制备方法及其中间体
。

技术介绍

[0002]RAS
是人类癌症中最常出现突变的致癌基因，
20
～
30
％的人类肿瘤都存在
RAS
突变，尤其是在肺癌
、
结肠癌和胰腺癌等癌症种类中
。
目前已知的
RAS
基因有三种分别为
HRAS、NRAS
和
KRAS
，
RAS
起着分子开关的作用，通过结合
GTP(Guanosine Triphosphate)
或
GDP(Guanosine Diphosphate)
，在细胞中分别表现出激活或失活的状态，以此调控下游的信号通路
。
正常情况下，
RAS
蛋白处于非活化状态，突变后构象发生改变，
RAS
处于持续激活状态，且下游信号通路也被持续激活，从而导致多种癌症的发生
。
而
KRAS
是
RAS
家族中最常见的亚型，
KRAS
基因占
RAS
基因突变总数的
86
％
。KRAS
最常见的突变方式为点突变，多发生在
p
‑
loop(aa 10<br/>～
17)
中的
G12、G13
和
Switch II
区
(aa 59
‑
76)
的
Q61
，其中
G12
突变最为常见
(83
％
)。KRAS G12C
突变在
KRAS
突变中占
14.5
％，常见于肺癌
(4.3
％
)、
其次结直肠癌
(2.5
％
)
和胆道癌
(2.3
％
)。
由于肺癌是中国第一大癌症，每年有
60
多万非小细胞肺癌患者，意味着中国每年约有2～3万非小细胞肺癌患者有基于
KRAS G12C
靶点药物的临床需求
。
[0003](S)
‑2‑
(4
‑
(7
‑
(8
‑
氯
‑7‑
氟萘
‑1‑
基
)
‑2‑
(1
‑
((
二甲氨基
)
甲基
)
环丙基
)
甲氧基
)
‑
5,6,7,8
‑
四氢吡啶
[3,4
‑
d]嘧啶
‑4‑
基
)
‑1‑
(2
‑
氟丙烯酰
)
哌嗪
‑2‑
基
)
乙腈或其盐作为基于
KRAS G12C
抑制剂的原料药，专利
WO2021078312、WO2021078285
与
CN112694475
等均报道了该化合物的合成方法，合成路线如下：
[0004][0005]该合成路线以
B01
为起始原料与
S
‑
甲基异硫脲硫酸盐在碱性条件下关环反应生成
B02
，在三氯氧磷存在下氯代反应生成
B03
，在碱性条件下分别与
(S)
‑2‑
(
哌嗪
‑2‑
基
)
乙腈和
(Boc)2O
反应生成
B05
，接着
B05
脱除苄基与8‑
氯
‑7‑
氟萘
‑1‑
基三氟甲烷磺酸酯通过
Buchwald
反应生成
B07
，然后
B07
的甲硫醚氧化后再与
(1
‑
((
二甲氨基
)
甲基
)
环丙基
)
甲醇在
碱性条件下反应生成
A12
，最后
A12
脱除
Boc
保护后再与2‑
氟丙烯酰氯缩合反应生成
A16。
[0006]该合成路线的起始原料
B01
未广泛商业化
、
价格昂贵；中间体
B02、B03、B04、B05、B06
与
B07
均存在硫醚结构，因此存在刺激性异味
、
不环保，在
B06
制备
B07
的过程中，由于存在的硫醚结构而导致钯催化剂容易中毒，则需要消耗更多的催化剂；在
B07
氧化反应制备
B08
过程中，
B07
与
B08
容易氧化为芳构化副产物；该路线存在多次柱层析纯化
。
[0007]综上所述，该合成方法存在成本高
、
污染大
、
收率低
、
难以批量生产等技术问题，因此迫切需要开发一种简洁
、
高效
、
低成本
、
低污染
、
无柱层析纯化操作适合工业化生产的合成路线
。

技术实现思路

[0008]针对
技术介绍
中的问题，本专利技术的目的在于提供一种
(S)
‑2‑
(4
‑
(7
‑
(8
‑
氯
‑7‑
氟萘
‑1‑
基
)
‑2‑
(1
‑
((
二甲氨基
)
甲基
)
环丙基
)
甲氧基
)
‑
5,6,7,8
‑
四氢吡啶
[3,4
‑
d]嘧啶
‑4‑
基
)
‑1‑
(2
‑
氟丙烯酰
)
哌嗪
‑2‑
基
)
乙腈及其中间体的合成方法，该合成方法成本低
、
工艺安全环保
、
无柱层析操作更适合工业化生产
。
[0009]本专利技术的第一方面，提供一种
KRAS G12C
抑制剂
A16
的制备方法，其中，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种
KRAS G12C
抑制剂
A16
的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤在惰性溶剂中，缩合剂存在下，化合物
A13
与2‑
氟丙烯酸反应，得到化合物
A16。2.
如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述方法还包括如下步骤在惰性溶剂中，酸存在下，化合物
A12
脱除
Boc
，得到化合物
A13。3.
如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述方法还包括如下步骤在惰性溶剂中，碱和催化剂存在下，化合物
A11
与8‑
氯
‑7‑
氟萘
‑1‑
基三氟甲烷磺酸酯反应，得到化合物
A12。4.
如权利要求1‑3中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述方法还包括如下步骤在惰性溶剂中，催化剂和氢气存在下，化合物
A10
脱除
Cbz
，得到化合物
A11。5.
如权利要求1‑4中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述方法还包括步骤
s
’
1)
在惰性溶剂中，碱存在下，化合物
A08
与
(Boc)2O
反应，得到化合物
A09
；
s
’
2)
在惰性溶剂中，碱和催化剂存在下，化合物
A09
与
(1
‑
((
二甲氨基
)
甲基
)
环丙基
)
甲醇反应，得到化合物
A10。6.
如权利要求1‑5中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述方法还包括步骤
s1)
在惰性溶剂中，碱存在下，化合物
A01
与化合物
A14
反应，得到化合物
A02
；
s2)
在惰性溶剂中，碱存在下，化合物
A02
与化合物
A15
反应，得到化合物
A03
；
s3)
在惰性溶剂中，碱存在下，化合物
A03
与尿素反应，得到化合物
A04
；
s4)
化合物
A04
与氯化试剂反应，得到化合物
A05
；
s5)
在惰性溶剂中，脱苄基试剂存在下，化合物
A05
脱除苄基，得到化合物
A06
；
s6)
在惰性溶剂中，化合物
A06
与
CbzCl
反应，得到化合物
A07
；
s7)
在惰性溶剂中，化合物
A07
与
(S)
‑2‑
(
哌嗪
‑2‑
基
)
乙腈或其盐反应，得到化合物
A08
；
R1各自独立为卤素
(
如氯
、
溴
、
碘
)
；
R2各自独立选自取代或未取代的下组基团：
C1
‑
C10
烷基
、C3
‑
C10
环烷基
、
苯基
、
苄基；其中，所述取代是被被选自下组的一个或多个基团取代：
C1
‑
C6
烷基
、C3
‑
C6
环烷基
。7.
一种中间体化合物
A08
的制备方法，其特征在于，包括以下步骤
s1)
在惰性溶剂中，碱存在下，化合物
A01
与化合物
A14
反应，得到化合物
A02
；
s2)
在惰性溶剂中，碱存在下，化合物
A02
与化合物
A15
反应，得到...

【专利技术属性】
技术研发人员：吕彬华，冯卫东，廉昌明，王润卿，成佳威，叶伟，
申请(专利权)人：上海泽璟医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：