PARP1制造技术

本文描述了

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】PARP1抑制剂及其用途
[0001]交叉引用
[0002]本申请要求
2021
年4月
19
日提交的美国临时申请序列号
63/176,610、2021
年5月3日提交的美国临时申请序列号
63/183,563
和
2021
年
10
月
12
日提交的美国临时申请序列号
63/254,832
的权益，这些临时申请据此以引用方式全文并入
。

技术介绍

[0003]聚
(ADP
‑
核糖
)
聚合酶
(PARP)
或聚
(ADP
‑
核糖
)
合酶
(PARS)
在促进
DNA
修复
、
控制
RNA
转录
、
介导细胞死亡和调控免疫应答方面起重要作用
。
这些作用使得
PARP
抑制剂成为多种多样的疾病的靶向药物
。PARP
抑制剂已经在许多疾病模型中，特别是在缺血再灌注损伤
、
炎性疾病
、
退行性疾病的模型中展示出功效，展示出对细胞毒性化合物的不良作用的防护和细胞毒性癌症疗法的增效
。PARP
也适用于逆转录病毒感染，因此抑制剂可用于抗逆转录病毒疗法
。
在心肌梗塞
、
中风
、<br/>其他神经创伤
、
器官移植以及眼
、
肾
、
肠和骨骼肌的再灌注模型中，
PARP
抑制剂在预防缺血再灌注损伤方面有效
。
抑制剂在炎性疾病诸如关节炎
、
痛风
、
炎症性肠病
、CNS
炎症诸如
MS
和变应性脑炎
、
脓毒症
、
脓毒性休克
、
失血性休克
、
肺纤维化和眼色素层炎中有效
。PARP
抑制剂还已在几种退行性疾病模型中显示出益处，这些退行性疾病包括糖尿病
(
以及并发症
)
和帕金森氏病
。PARP
抑制剂可以改善对乙酰氨基酚过量后的肝毒性
、
来自阿霉素和铂基抗肿瘤剂的心脏和肾脏毒性以及硫芥子气继发的皮肤损伤
。
在各种癌症模型中，已经显示
PARP
抑制剂通过增加癌细胞的细胞死亡
、
限制肿瘤生长
、
减少转移和延长荷瘤动物的存活来加强放射和化疗
。
[0004]PARP1
和
PARP2
因为在
DNA
损伤修复中的作用，是研究最广泛的
PARP。PARP1
通过
DNA
损伤断裂而活化并起到催化聚
(ADP
‑
核糖
)(PAR)
链添加到靶蛋白上的作用
。
这种翻译后修饰
(
称为
PAR
化
)
介导附加
DNA
修复因子向
DNA
病变的募集
。
[0005]在这种募集作用完成后，
PARP
自动
PAR
化触发结合的
PARP
从
DNA
释放以允许接近其他
DNA
修复蛋白以完成修复
。
因此，
PARP
与损伤位点的结合
、
其催化活性及其从
DNA
的最终释放都是癌细胞对由化学治疗剂和放射疗法引起的
DNA
损伤作出应答的重要步骤
。
[0006]PARP
家族酶的抑制已被开发作为通过灭活互补
DNA
修复途径来选择性杀伤癌细胞的策略
。
许多临床前研究和临床研究已经证明，携带
BRCA1
或
BRCA2(
参与通过同源重组
(HR)
进行双链
DNA
断裂
(DSB)
修复的关键肿瘤阻遏蛋白
)
的有害改变的肿瘤细胞对
PARP
家族的
DNA
修复酶的小分子抑制剂选择性敏感
。
此类肿瘤具有缺陷同源重组修复
(HRR)
途径，并且依赖于
PARP
酶的功能存活
。
尽管
PARP
抑制剂疗法主要靶向
SRCA
突变型癌症，但是已经在非
SRCA
突变肿瘤中对
PARP
抑制剂进行了临床试验，这些肿瘤表现出同源重组缺陷
(HRD)。
[0007]据信，与其他临床
PARP1/2
抑制剂相比，对
PARP1
具有改善的选择性的
PARP
抑制剂可具有改善的功效和降低的毒性
。
还据信
PARP1
的选择性强烈抑制将导致
PARP1
在
DNA
上的捕获，从而导致通过
S
期复制叉塌陷引起
DNA
双链断裂
(DSB)。
还据信
PARP1
‑
DNA
捕获是选择性杀伤具有
HRD
的肿瘤细胞的有效机制
。
因此，对于有效且安全的
PARP
抑制剂存在未满足的医学需要
。
特别是对
PARP1
具有选择性的
PARP
抑制剂
。

技术实现思路

[0008]本文公开了一种式
(III”)
的化合物或其药学上可接受的盐
、
溶剂化物或立体异构体：
[0009][0010]其中：
[0011]R
C1
为氢
、
氘
、
卤素
、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
OH、
‑
OR
a
、
‑
OC(
＝
O)R
a
、
‑
OC(
＝
O)OR
b
、
‑
OC(
＝
O)NR
c
R
d
、
‑
SH、
‑
SR
a
、
‑
S(...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
一种式
(III”)
的化合物或其药学上可接受的盐
、
溶剂化物或立体异构体：其中：
R
C1
为氢
、
氘
、
卤素
、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
OH、
‑
OR
a
、
‑
OC(
＝
O)R
a
、
‑
OC(
＝
O)OR
b
、
‑
OC(
＝
O)NR
c
R
d
、
‑
SH、
‑
SR
a
、
‑
S(
＝
O)R
a
、
‑
S(
＝
O)2R
a
、
‑
S(
＝
O)2NR
c
R
d
、
‑
NR
c
R
d
、
‑
NR
b
C(
＝
O)NR
c
R
d
、
‑
NR
b
C(
＝
O)R
a
、
‑
NR
b
C(
＝
O)OR
b
、
‑
NR
b
S(
＝
O)2R
a
、
‑
C(
＝
O)R
a
、
‑
C(
＝
O)OR
b
、
‑
C(
＝
O)NR
c
R
d
、C1‑
C6卤代烷基
、C1‑
C6氘代烷基
、C1‑
C6羟烷基
、C1‑
C6氨基烷基
、C1‑
C6杂烷基
、C2‑
C6烯基
、C2‑
C6炔基
、
环烷基
、
杂环烷基
、
芳基或杂芳基；其中所述烷基
、
烯基
、
炔基
、
环烷基
、
杂环烷基
、
芳基和杂芳基任选且独立地被一个或多个
R
Ca
取代；每个
R
Ca
独立地为氘
、
卤素
、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
OH、
‑
OR
a
、
‑
OC(
＝
O)R
a
、
‑
OC(
＝
O)OR
b
、
‑
OC(
＝
O)NR
c
R
d
、
‑
SH、
‑
SR
a
、
‑
S(
＝
O)R
a
、
‑
S(
＝
O)2R
a
、
‑
S(
＝
O)2NR
c
R
d
、
‑
NR
c
R
d
、
‑
NR
b
C(
＝
O)NR
c
R
d
、
‑
NR
b
C(
＝
O)R
a
、
‑
NR
b
C(
＝
O)OR
b
、
‑
NR
b
S(
＝
O)2R
a
、
‑
C(
＝
O)R
a
、
‑
C(
＝
O)OR
b
、
‑
C(
＝
O)NR
c
R
d
、C1‑
C6烷基
、C1‑
C6卤代烷基
、C1‑
C6氘代烷基
、C1‑
C6羟烷基
、C1‑
C6氨基烷基
、C1‑
C6杂烷基
、C2‑
C6烯基
、C2‑
C6炔基
、
环烷基
、
杂环烷基
、
芳基或杂芳基；或者同一原子上的两个
R
Ca
一起形成氧代；
R
C2
为氢
、
氘
、
卤素
、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OR
a
、
‑
NR
c
R
d
、
‑
C(
＝
O)R
a
、
‑
C(
＝
O)OR
b
、
‑
C(
＝
O)NR
c
R
d
、C1‑
C6烷基
、C1‑
C6卤代烷基
、C1‑
C6氘代烷基
、C1‑
C6羟烷基
、C1‑
C6氨基烷基
、C1‑
C6杂烷基
、C2‑
C6烯基
、C2‑
C6炔基
、
环烷基或杂环烷基；
R
C3
为氢
、
氘
、
卤素
、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OR
a
、
‑
NR
c
R
d
、C1‑
C6烷基
、C1‑
C6卤代烷基
、C1‑
C6氘代烷基
、C1‑
C6羟烷基
、C1‑
C6氨基烷基
、C1‑
C6杂烷基
、C2‑
C6烯基
、C2‑
C6炔基
、
环烷基或杂环烷基；每个
R7独立地为氢
、
氘
、
卤素
、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OR
a
、
‑
NR
c
R
d
、C1‑
C6烷基
、C1‑
C6卤代烷基
、C1‑
C6氘代烷基
、C1‑
C6羟烷基
、C1‑
C6氨基烷基
、C1‑
C6杂烷基
、
环烷基或杂环烷基；或者两个
R7一起形成环烷基或杂环烷基；它们各自任选地被氘
、
卤素
、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OR
a
、
‑
NR
c
R
d
、C1‑
C6烷基
、C1‑
C6卤代烷基
、C1‑
C6氘代烷基
、C1‑
C6羟烷基
、C1‑
C6氨基烷基或
C1‑
C6杂烷基取代；每个
R8独立地为氘
、
卤素
、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
OH、
‑
OR
a
、
‑
OC(
＝
O)R
a
、
‑
OC(
＝
O)OR
b
、
‑
OC(
＝
O)NR
c
R
d
、
‑
SH、
‑
SR
a
、
‑
S(
＝
O)R
a
、
‑
S(
＝
O)2R
a
、
‑
S(
＝
O)2NR
c
R
d
、
‑
NR
c
R
d
、
‑
NR
b
C(
＝
O)NR
c
R
d
、
‑
NR
b
C(
＝
O)R
a
、
‑
NR
b
C(
＝
O)OR
b
、
‑
NR
b
S(
＝
O)2R
a
、
‑
C(
＝
O)R
a
、
‑
C(
＝
O)OR
b
、
‑
C(
＝
O)NR
c
R
d
、C1‑
C6烷基
、C1‑
C6卤代烷基
、C1‑
C6氘代烷基
、C1‑
C6羟烷基
、C1‑
C6氨基烷基
、C1‑
C6杂烷基
、C2‑
C6烯基
、C2‑
C6炔基
、
环烷基
、
杂环烷基
、
芳基或杂芳基；
或者同一碳上的两个
R8一起形成氧代；或者同一碳
、
相邻碳或相对碳上的两个
R8一起形成环烷基或杂环烷基；它们各自任选地被一个或多个氘
、
卤素
、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OR
a
、
‑
NR
c
R
d
、C1‑
C6烷基
、C1‑
C6卤代烷基
、C1‑
C6氘代烷基
、C1‑
C6羟烷基
、C1‑
C6氨基烷基或
C1‑
C6杂烷基取代；
n
为0‑6；
R
12
为
C1‑
C6烷基
、C1‑
C6氘代烷基
、
环烷基或杂环烷基；其中所述烷基
、
环烷基和杂环烷基任选地被一个或多个氧代
、
氘
、
卤素
、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OCH3、
‑
S(
＝
O)CH3、
‑
S(
＝
O)2CH3、
‑
S(
＝
O)2NH2、
‑
S(
＝
O)2NHCH3、
‑
S(
＝
O)2N(CH3)2、
‑
NH2、
‑
NHCH3、
‑
N(CH3)2、
‑
C(
＝
O)CH3、
‑
C(
＝
O)OH、
‑
C(
＝
O)OCH3、C1‑
C6烷基
、C1‑
C6卤代烷基
、C1‑
C6氘代烷基
、C1‑
C6羟烷基
、C1‑
C6氨基烷基或
C1‑
C6杂烷基取代；每个
R
11
独立地为氘
、
卤素
、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
OH、
‑
OR
a
、
‑
OC(
＝
O)R
a
、
‑
OC(
＝
O)OR
b
、
‑
OC(
＝
O)NR
c
R
d
、
‑
SH、
‑
SR
a
、
‑
S(
＝
O)R
a
、
‑
S(
＝
O)2R
a
、
‑
S(
＝
O)2NR
c
R
d
、
‑
NR
c
R
d
、
‑
NR
b
C(
＝
O)NR
c
R
d
、
‑
NR
b
C(
＝
O)R
a
、
‑
NR
b
C(
＝
O)OR
b
、
‑
NR
b
S(
＝
O)2R
a
、
‑
C(
＝
O)R
a
、
‑
C(
＝
O)OR
b
、
‑
C(
＝
O)NR
c
R
d
、C1‑
C6烷基
、C1‑
C6卤代烷基
、C1‑
C6氘代烷基
、C1‑
C6羟烷基
、C1‑
C6氨基烷基
、C1‑
C6杂烷基
、
环烷基或杂环烷基；
q
为0‑3；每个
R
a
独立地为
C1‑
C6烷基
、C1‑
C6卤代烷基
、C1‑
C6氘代烷基
、C1‑
C6羟烷基
、C1‑
C6氨基烷基
、C1‑
C6杂烷基
、C2‑
C6烯基
、C2‑
C6炔基
、
环烷基
、
杂环烷基
、
芳基
、
杂芳基
、C1‑
C6烷基
(
环烷基
)、C1‑
C6烷基
(
杂环烷基
)、C1‑
C6烷基
(
芳基
)
或
C1‑
C6烷基
(
杂芳基
)
；其中每个烷基
、
烯基
、
炔基
、
环烷基
、
杂环烷基
、
芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个氧代
、
氘
、
卤素
、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OCH3、
‑
S(
＝
O)CH3、
‑
S(
＝
O)2CH3、
‑
S(
＝
O)2NH2、
‑
S(
＝
O)2NHCH3、
‑
S(
＝
O)2N(CH3)2、
‑
NH2、
‑
NHCH3、
‑
N(CH3)2、
‑
C(
＝
O)CH3、
‑
C(
＝
O)OH、
‑
C(
＝
O)OCH3、C1‑
C6烷基
、C...

【专利技术属性】
技术研发人员：L，
申请(专利权)人：新特拉有限公司，
类型：发明
国别省市：