嘧啶类衍生物的晶型及其制备方法技术

本发明专利技术涉及嘧啶类衍生物的晶型及其制备方法，具体涉及式I化合物的晶型A、B、C、D、E及其制备方法、药物组合物和用途，属于化学制药领域，解决了式I化合物的无定形形式存在的颗粒度小，流动性差、稳定性差等问题。本发明专利技术制备的晶型及其药物组合物可用于制备治疗癌症的疾病的药物。病的药物。病的药物。

【技术实现步骤摘要】
C
31
H
36
Cl2N8O4；化学名为：N
‑
(2
‑
((6
‑
(3
‑
(2,6
‑
二氯
‑
3,5
‑
二甲氧基苯基)
‑1‑
甲基脲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑5‑
(4
‑
乙基
‑
4,7
‑
二氮杂螺[2.5]辛烷
‑7‑
基)苯基)丙烯酰胺。
[0007][0008]不过，WO2017198221A1公开的上述式I化合物按其制备方法所得白色固体为无定形形式，在其稳定性、颗粒度、流动性、吸湿性等方面仍不够令人满意，具体的，其颗粒度小，流动性差，不合适固体制剂(例如片剂、胶囊剂或颗粒剂)的成形工艺；另外，稳定性越好，对式Ⅰ的后期使用，会带来较大的获益，例如固体制剂产品生产中需要原料药性质稳定，原料药和制剂产品需要在较长的货架期内保持产品的质量稳定。
[0009]剂型的制备有助于准确送递精确剂量的药物。然而，已知制备剂型的容易程度取决于以下因素，例如但不限于：药物的溶解性、均匀性、吸湿性及流动性。因此需要具有优良特性的式I化合物的晶型。
[0010]目前，现有技术中还没有公开式I化合物的具有令人满意的稳定性的形式，也没有式I化合物晶型方面的报道。本专利技术人经过大量的实验，得到了式I化合物的晶体形式。

技术实现思路

[0011]因此，针对上述现有技术中存在的问题，本专利技术提供了结构如下的式I化合物N
‑
(2
‑
((6
‑
(3
‑
(2,6
‑
二氯
‑
3,5
‑
二甲氧基苯基)
‑1‑
甲基脲基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑5‑
(4
‑
乙基
‑
4,7
‑
二氮杂螺[2.5]辛烷
‑7‑
基)苯基)丙烯酰胺的晶型及其制备方法。
[0012][0013]在第一方面，本专利技术提供式I化合物的晶型A(以下称为“晶型A”)。
[0014]所述的晶型A，使用Cu
‑
Kα辐射，其X
‑
射线粉末衍射图谱，以度表示的 2θ在7.3
±
0.2
°
、8.4
±
0.2
°
、9.7
±
0.2
°
、12.4
±
0.2
°
、16.7
±
0.2
°
、19.5
±
0.2
°
处有特征峰。
[0015]优选的，所述的晶型A，使用Cu
‑
Kα辐射，其X
‑
射线粉末衍射图谱，以度表示的2θ在7.3
±
0.2
°
、8.4
±
0.2
°
、9.7
±
0.2
°
、12.4
±
0.2
°
、16.7
±
0.2
°
、19.5
±
0.2
°
、 21.7
±
0.2
°
、23.5
±
0.2
°
、28.6
±
0.2
°
处有特征峰。
[0016]更优选的，所述的晶型A，使用Cu
‑
Kα辐射，其X
‑
射线粉末衍射图谱，以度表示的2θ在以下位置具有特征峰及相对强度：
[0017]表1
[0018][0019][0020]更优选的，所述晶型A的X
‑
射线粉末衍射图谱基本上如图1所示。
[0021]进一步的，所述晶型A的差示扫描量热(DSC)图谱在208
‑
212℃有吸热峰， DSC图谱基本上如图2所示。
[0022]相应的，本专利技术提供制备晶型A的方法，所述方法可选自下述方法中的任意一种：
[0023]方法(1)：将式I化合物与有机溶剂混合，获得混悬液，将此混悬液在5
‑
50℃搅拌1
‑
7天后，分离固体，20
‑
60℃真空干燥8
‑
24h得到晶型A，所述有机溶剂选自C1‑
C3醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酮、乙腈中的一种或几种；
[0024]优选的，方法(1)中所述C1‑
C3醇选自甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇；
[0025]优选的，方法(1)中所述式I化合物与有机溶剂的重量体积比为1:2
‑
1:50 (g/mL)；
[0026]方法(2)：将式I化合物与DMSO或二氯甲烷混合，20
‑
50℃搅拌溶清后，加入不良溶剂，搅拌析晶，分离固体，20
‑
60℃真空干燥8
‑
24h得到晶型A，所述不良溶剂选自C1‑
C4醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、丙酮、乙腈、水、烷烃中的一种或几种；
[0027]优选的，方法(2)中所述C1‑
C4醇选自甲醇、乙醇或异丙醇，烷烃选自正庚烷、正己烷、环己烷；
[0028]优选的，方法(2)中所述式I化合物与DMSO或二氯甲烷的重量体积比为1:10
‑
1:40(g/mL)；
[0029]优选的，方法(2)中所述式I化合物与不良溶剂的重量体积比为1:20
‑
1:130 (g/mL)；
[0030]方法(3)：将式I化合物与DMF混合，20
‑
50℃搅拌溶清后，加入不良溶剂，搅拌析晶，分离固体，20
‑
60℃真空干燥8
‑
24h得到晶型A；
[0031]优选的，方法(3)中所述不良溶剂选自C2‑
C4醇、乙酸异丙酯、丙酮、乙腈、水中的一种或几种；
[0032]优选的，方法(3)中所述C2‑
C4醇选自乙醇或异丙醇；
[0033]优选的，方法(3)中所述式I化合物与DMF的重量体积比为1:5
‑
1:20 (g/mL)；
[0034]优选的，方法(3)中所述式I化合物与不良溶剂的重量体积比为1:20
‑
1:100 (g/mL)；
[0035]方法(4)：将式I化合物与DMAC混合，20
‑
50℃搅拌溶清后，加入不良溶剂，搅拌析晶，分离固体，20
‑
60℃真空干燥8
‑
24h得到晶型A，所述式I 本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式I化合物的晶型A，其特征在于，使用Cu
‑
Kα辐射，其X
‑
射线粉末衍射图谱，以度表示的2θ在7.3
±
0.2
°
、8.4
±
0.2
°
、9.7
±
0.2
°
、12.4
±
0.2
°
、16.7
±
0.2
°
、19.5
±
0.2
°
处有特征峰。2.根据权利要求1所述的晶型A，其特征在于，使用Cu
‑
Kα辐射，其X
‑
射线粉末衍射图谱，以度表示的2θ在5.3
±
0.2
°
、7.3
±
0.2
°
、8.4
±
0.2
°
、9.7
±
0.2
°
、12.0
±
0.2
°
、12.4
±
0.2
°
、15.1
±
0.2
°
、15.4
±
0.2
°
、16.3
±
0.2
°
、16.7
±
0.2
°
、17.1
±
0.2
°
、17.9
±
0.2
°
、18.9
±
0.2
°
、19.5
±
0.2
°
、21.1
±
0.2
°
、21.7
±
0.2
°
、22.7
±
0.2
°
、23.1
±
0.2
°
、23.5
±
0.2
°
、24.8
±
0.2
°
、25.4
±
0.2
°
、25.8
±
0.2
°
、26.3
±
0.2
°
、27.1
±
0.2
°
、27.7
±
0.2
°
、28.2
±
0.2
°
、28.6
±
0.2
°
、29.0
±
0.2
°
、30.9
±
0.2
°
、31.5
±
0.2
°
、32.7
±
0.2
°
、34.1
±
0.2
°
、35.9
±
0.2
°
、38.1
±
0.2
°
处有特征峰。3.根据权利要求1或2所述的晶型A，其特征在于，其X
‑
射线粉末衍射图谱基本上如图1所示。4.一种制备如权利要求1
‑
3中任一项所述的晶型A的方法，其特征在于，所述方法选自下述方法中的任意一种：方法(1)：将式I化合物与有机溶剂混合，获得混悬液，将此混悬液在5
‑
50℃搅拌1
‑
7天后，分离固体，20
‑
60℃真空干燥8
‑
24h得到晶型A，所述有机溶剂选自C1‑
C3醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酮、乙腈中的一种或几种；优选的，方法(1)中所述C1‑
C3醇选自甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇；优选的，方法(1)中所述式I化合物与有机溶剂的重量体积比为1:2
‑
1:50(g/mL)；方法(2)：将式I化合物与DMSO或二氯甲烷混合，20
‑
50℃搅拌溶清后，加入不良溶剂，搅拌析晶，分离固体，20
‑
60℃真空干燥8
‑
24h得到晶型A，所述不良溶剂选自C1‑
C4醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、丙酮、乙腈、水、烷烃中的一种或几种；优选的，方法(2)中所述C1‑
C4醇选自甲醇、乙醇或异丙醇，烷烃选自正庚烷、正己烷或环己烷；优选的，方法(2)中所述式I化合物与DMSO或二氯甲烷的重量体积比为1:10
‑
1:40(g/mL)；优选的，方法(2)中所述式I化合物与不良溶剂的重量体积比为1:20
‑
1:130(g/mL)；方法(3)：将式I化合物与DMF混合，20
‑
50℃搅拌溶清后，加入不良溶剂，搅拌析晶，分离
固体，20
‑
60℃真空干燥8
‑
24h得到晶型A；优选的，方法(3)中所述不良溶剂选自C2‑
C4醇、乙酸异丙酯、丙酮、乙腈、水中的一种或几种；优选的，方法(3)中所述C2‑
C4醇选自乙醇或异丙醇；优选的，方法(3)中所述式I化合物与DMF的重量体积比为1:5
‑
1:20(g/mL)；优选的，方法(3)中所述式I化合物与不良溶剂的重量体积比为1:20
‑
1:100(g/mL)；方法(4)：将式I化合物与DMAC混合，20
‑
50℃搅拌溶清后，加入不良溶剂，搅拌析晶，分离固体，20
‑
60℃真空干燥8
‑
24h得到晶型A，所述式I化合物与DMAC的重量体积比为1:6
‑
1:30(g/mL)；优选的，方法(4)中所述不良溶剂选自C1‑
C4醇、水中的一种或几种；优选的，方法(4)中所述C1‑
C4醇选自甲醇、乙醇或异丙醇；优选的，方法(4)中所述式I化合物与不良溶剂的重量体积比为1:20
‑
1:100(g/mL)；方法(5)：将式I化合物与正丁醇混合，获得混悬液，将此混悬液在5
‑
40℃搅拌晶浆1
‑
7天后，分离固体，20
‑
60℃真空干燥8
‑
24h得到晶型A；优选的，方法(5)中所述式I化合物与正丁醇的重量体积比为1:2
‑
1:50(g/mL)。5.一种式I化合物的晶型B，其特征在于，使用Cu
‑
Kα辐射，其X
‑
射线粉末衍射图谱，以度表示的2θ在7.9
±
0.2
°
、9.4
±
0.2
°
、10.1
±
0.2
°
、11.9
±
0.2
°
、14.4
±
0.2
°
、16.1
±
0.2
°
、19.0
±
0.2
°
处有特征峰。6.根据权利要求1所述的晶型B，其特征在于，使用Cu
‑
Kα辐射，其X
‑
射线粉末衍射图谱，以度表示的2θ在7.9
±
0.2
°
、9.4
±
0.2
°
、10.1
±
0.2
°
、11.9
±
0.2
°
、12.5
±
0.2
°
、12.8
±
0.2
°
、13.5
±
0.2
°
、14.4
±
0.2
°
、14.8
±
0.2
°
、15.2
±
0.2
°
、16.1
±
0.2
°
、16.9
±
0.2
°
、18.4
±
0.2
°
、19.0
±
0.2
°
、19.3
±
0.2
°
、19.7
±
0.2
°
、20.3
±
0.2
°
、20.7
±
0.2
°
、21.4
±
0.2
°
、21.7
±
0.2
°
、22.4
±
0.2
°
、23.3
±
0.2
°
、24.0
±
0.2
°
、24.5
±
0.2
°
、25.0
±
0.2
°
、25.4
±
0.2
°
、25.9
±
0.2
°
、26.4
±
0.2
°
、27.6
±
0.2
°
、28.5
±
0.2
°
、31.2
±
0.2
°
、33.2
±
0.2
°
处有特征峰。7.根据权利要求5或6所述的晶型B，其特征在于，其X
‑
射线粉末衍射图谱基本上如图3所示。8.一种制备如权利要求5
‑
7中任一项所述的晶型B的方法，其特征在于，所述方法选自下述方法中的任意一种：方法(1)：将式I化合物与二氯甲烷混合，20
‑
30℃搅拌溶清后，加入不良溶剂，搅拌析
晶，分离固体，20
‑
60℃真空干燥8
‑
24h得到晶型B，所述不良溶剂为乙酸异丁酯与正庚烷的混合物；优选的，方法(1)中所述式I化合物与二氯甲烷的重量体积比为1:10
‑
1:30(g/mL)；优选的，方法(1)中所述式I化合物与不良溶剂的重量体积比为1:20
‑
1:100(g/mL)；方法(2)：将式I化合物与溶剂混合，获得混悬液，将此混悬液在5
‑
50℃搅拌1
‑
7天后，分离固体，20
‑
60℃真空干燥8
‑
24h得到晶型B，所述溶剂选自2
‑
丁酮、甲基异丁酮、1，4
‑
二氧六环、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、正庚烷、正己烷、环己烷、水中的一种或几种；优选的，方法(2)中所述式I化合物与溶剂的重量体积比为1:2
‑
1:50(g/mL)。9.一种式I化合物的晶型C，其特征在于，使用Cu
‑
Kα辐射，其X
‑
射线粉末衍射图谱，以度表示的2θ在7.3
±
0.2
°
、12.4
±
0.2
°
、12.8
±
0.2
°
、14.8
±
0.2
°
、18.4
±
0.2
°
、19.5
±
0.2
°
、23.0
±
0.2
°
处有特征峰。10.根据权利要求9所述的晶型C，其特征在于，使用Cu
‑
Kα辐射，其X
‑
射线粉末衍射图谱，以度表示的2θ在3.6
±
0.2
°
、7.3
±
0.2
°
、10.6
±
0.2
°
、11.0
±
0.2
°
、11.3
±
0.2
°
、11.8
±
0.2
°
、12.4
±
0.2
°
、12.8
±
0.2
°
、13.6
±
0.2
°<...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵美玉，陈连蔚，李娜，施珍娟，郑剑锋，苏笛，
申请(专利权)人：浙江海正药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：