【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有KDM5抑制活性的3
‑
氮杂二环(3.1.0)己烷衍生物及其用途
[0001]本专利技术涉及具有KDM5抑制活性的下述通式(I)表示的化合物或其盐，及其医药用途。
技术介绍
[0002]真核DNA作为与组蛋白复合的染色质结构存在于细胞核中。组蛋白通过各种酶进行甲基化、乙酰化和磷酸化等修饰，已知此类修饰中的变化会诱导染色质重塑和转录改变。包括组蛋白甲基化在内的表观遗传修饰在不改变核苷酸序列的情况下可逆地调节基因表达，并在生理过程中发挥重要作用。
[0003]KDM5蛋白是JARID组蛋白去甲基化酶蛋白家族的成员，其将组蛋白H3蛋白(H3K4me3)的第四个赖氨酸残基的三甲基化去甲基化。在包括人类在内的哺乳动物物种中，有四个亚科：KDM5A、KDM5B、KDM5C和KDM5D，它们具有五个保守结构域，即JmjN、ARID、JmjC、PHD和C5HC2锌指。KDM5家族在体内广泛分布于血细胞和各种器官中，特别是已知在癌组织中高度表达。已知癌细胞中的表观遗传畸变与细胞增殖和转移有关，据报道KDM5抑制剂对癌细胞有效。表观遗传异常的参与，包括组蛋白修饰，也在其他病理学中被报道，例如神经精神障碍和代谢疾病。因此，具有KDM5抑制活性的化合物可能会改善表观遗传异常，并有助于预防和治疗这些疾病。
[0004]在本专利技术的相关领域中，WO2016057924报道了式(A)化合物可用作一种或多种组蛋白去甲基化酶如KDM5的抑制剂。
[0005]式(A)：
[0006][0007]或...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.由通式(I)表示的化合物或其盐：其中R1表示Cyc1、
‑
CO
‑
Cyc2或
‑
CONR
10
R
11
；Cyc1表示5至9元芳族杂环或5元非芳族杂环，其中每一者可以被1至5个R
12
取代；R
12
表示(1)C1
‑
4烷基、(2)C3
‑
7环烷基、(3)C1
‑
4卤代烷基、(4)C1
‑
4烷氧基、(5)可以被1至3个R
17
取代的苯基、(6)被苯基取代的C1
‑
4烷基、(7)二甲氨基、(8)吡啶基或(9)1
‑
(环丙基甲基)吡唑
‑3‑
基；多个R
12
可以相同或不同；两个R
12
与这些R
12
所连接的原子一起可以形成C3
‑
5环烷烃，其中C3
‑
5环烷烃的碳原子可以被选自1至2个N、O和S的杂原子替代；R
17
表示C1
‑
4烷基、C1
‑
4烷氧基或卤素；多个R
17
可以相同或不同；Cyc2表示C3
‑
12单环或双环碳环或5至9元单环或双环杂环，其中每一者可以被1至5个R
13
取代；R
13
表示C1
‑
4烷基、C1
‑
4烷氧基或卤素；多个R
13
可以相同或不同；R
10
表示其中R
18
和R
19
独立地表示C1
‑
4烷基；R
18
和R
19
与R
18
和R
19
所连接的碳原子一起可以形成C3
‑
5环烷烃；R
20
表示氢原子、C1
‑
4烷基、C1
‑
4卤代烷基或腈；(在该基团中，箭头表示与
‑
CON<的氮原子的结合)；R
11
表示氢原子、C1
‑
4烷基或1至9氘代的C1
‑
4烷基；R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8独立地表示氢原子、C1
‑
4烷基、卤素或C1
‑
4烷氧基；R9表示可以被1至3个R
14
取代的咪唑或可以被1至3个R
15
取代的吡唑；R
14
表示(1)C1
‑
8烷基、(2)可以被C1
‑
4烷基取代的C3
‑
7环烷基、(3)C1
‑
8卤代烷基、(4)被Cyc3取代的C1
‑
8烷基，所述Cyc3可以被1至3个R
16
取代，或(5)被苯氧基取代的C1
‑
8烷基；Cyc3表示苯基、C3
‑
7环烷基、吡啶基、噻唑基或四氢吡喃基；R
16
表示C1
‑
4烷基、卤素、C1
‑
4烷氧基或氰基；多个R
14
可以相同或不同；多个R
16
可以相同或不同；R
15
表示(1)C1
‑
8烷基、(2)可以被C1
‑
4烷基取代的C3
‑
7环烷基、(3)C1
‑
8卤代烷基、(4)被
Cyc4取代的C1
‑
8烷基，所述Cyc4可以被1至3个R
21
取代，或(5)被苯氧基取代的C1
‑
8烷基；Cyc4表示苯基、C3
‑
7环烷基、吡啶基、噻唑基或四氢吡喃基；R
21
表示C1
‑
4烷基、卤素、C1
‑
4烷氧基或氰基；多个R
15
可以相同或不同；多个R
21
可以相同或不同；每个氢原子可以是氘原子或氚原子；条件是((1R,5S,6r)
‑6‑
(环丙烷羰基)
‑3‑
氮杂双环[3.1.0]己烷
‑3‑
基)(5
‑
异丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)甲酮、(5
‑
异丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)
‑
[(1R,5S)
‑6‑
[(2R)
‑2‑
甲基吡咯烷
‑1‑
羰基]
‑3‑
氮杂双环[3.1.0]己烷
‑3‑
基]甲酮、(5
‑
异丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)
‑
[(1S,5R)
‑6‑
[(2S)
‑2‑
甲基吡咯烷
‑1‑
羰基]
‑3‑
氮杂双环[3.1.0]己烷
‑3‑
基]甲酮、[(1S,5R)
‑6‑
(2,2
‑
二甲基吡咯烷
‑1‑
羰基)
‑3‑
氮杂双环[3.1.0]己烷
‑3‑
基]
‑
(5
‑
异丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)甲酮和(5
‑
异丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)
‑
[(1S,5R)
‑6‑
(5
‑
甲基
‑4‑
苯基
‑
异噁唑
‑3‑
基)
‑3‑
氮杂双环[3.1.0]己烷
‑3‑
基]甲酮除外。2.权利要求1所述的化合物或其盐，其中R1表示Cyc1，且所述Cyc1表示可以被1至5个R
12
取代的5元非芳族杂环。3.权利要求2所述的化合物或其盐，其中5元非芳族杂环表示4,5
‑
二氢异噁唑或4,5
‑
二氢
‑
1,2,4
‑
噁二唑。4.权利要求1至3中任一项所述的化合物或其盐，其中R9表示可以被1至3个R
14
取代的咪唑。5.权利要求1至4中任一项所述的化合物或其盐，其中所述由通式(I)表示的化合物由通式(I
‑
1)表示其中R
12
‑1和R
12
‑2独立地表示C1
‑
4烷基；R
12
‑1和R
12
‑2与R
12
‑1和R
12
‑2所结合的原子一起可以形成C3
‑
5环烷烃；R
14
‑1表示C1
‑
4烷基或可以被C1
‑
4烷基取代的C3
‑
5环烷基；其他符号表示与权利要求1中所述相同的含义。6.权利要求1至5中任一项所述的化合物或其盐，其中所述化合物为：(1)[(1R,5S,6r)
‑6‑
(5,5
‑
二甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
1,2
‑
噁唑
‑3‑
基)
‑3‑
氮杂双环[3.1.0]己
‑3‑
基](1
‑
异丙基
‑
1H
‑
咪唑
‑4‑
基)甲酮；(2)[(1R,5S,6r)
‑6‑
(5,5
‑
二甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
1,2
‑
噁唑
‑3‑
基)
‑3‑
氮杂双环[3.1.0]己
‑3‑
基][1
‑
(1
‑
甲基环丙基)
‑
1H
‑
咪唑
‑4‑
基]甲酮；(3)(1
‑
环丙基
‑
1H
‑
咪唑
‑4‑
基)[(1R,5S,6r)
‑6‑
(5,5
‑
二甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
1,2
‑
噁唑
‑3‑
基)
‑6‑
甲基
‑3‑
氮杂双环[3.1.0]己
‑3‑
基]甲酮；(4)(1
‑
环丙基
‑
1H
‑
咪唑
‑4‑
基)[(1R,5S,6r)
‑6‑
甲基
‑6‑
(4
‑
氧杂
‑5‑
氮杂螺[2.4]庚
‑5‑
烯
‑6‑
基)
‑3‑
氮杂双环[3.1.0]己
‑3‑
基]甲酮；
(5){1
‑
[(2S)
‑
丁烷
‑2‑
基]
‑
1H
‑
咪唑
‑4‑
基}[(1R,5S,6S)
‑6‑
(5,5
‑
二甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
1,2
‑
噁唑
‑3‑
基)
‑3‑
氮杂双环[3.1.0]己
‑3‑
基]甲酮；(6)[(1R,5S,6r)
‑6‑
(5,5
‑
二甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
1,2
‑
噁唑
‑3‑
基)
‑6‑
甲基
‑3‑
氮杂双环[3.1.0]己
‑3‑
基](1
‑
异丙基
‑
1H
‑
咪唑<...
【专利技术属性】
技术研发人员：角内章人，梅村周平，浅田正树，安纳托利鲁文斯基，张艳，高桥秀典，哥伦克里洛夫，猪山大吾，凯尔康兹，麦兹史文森，
申请(专利权)人：小野药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：
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