组氨酸类衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及组氨酸类衍生物及其制备方法和应用。本发明专利技术先通过叔丁氧羰基(Boc)对组氨酸的2

【技术实现步骤摘要】
组氨酸类衍生物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于二肽基肽酶
‑Ⅳ
(DPP
‑Ⅳ
)抑制剂开发
，具体涉及组氨酸类衍生物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]糖尿病是目前严重危害人类健康的重大疾病之一，且发病率仍在逐年攀升，据世界卫生组织预测：全球糖尿病患者已达4.63亿人，到2045年，这一数字将增至7.0亿，其中90％以上的患者为Ⅱ型糖尿病。我国的糖尿病患者已逾1.3亿人，位居全球第二位。如果不及时治疗，将会产生严重的微血管并发症，给患者的生活带来影响。尽管糖尿病的发病因素尚不明确，但慢性高血糖、胰岛素抵抗和胰岛β细胞分泌相对不足等是糖尿病的主要特征。
[0003]胰高血糖素样肽
‑
1(GLP
‑
1)是由小肠L细胞分泌的一种肽类激素，属于一种肠促胰岛素。其生理功能包括：促进胰岛素分泌和生物合成；刺激胰岛β细胞增生分化，并抑制其凋亡；抑制胰高血糖素分泌；抑制胃肠的蠕动和胃液分泌，延迟胃排空，抑制食欲。但是，胰高血糖素样肽
‑
1(GLP
‑
1)易被体内的二肽基肽酶
‑Ⅳ
(DPP
‑Ⅳ
)特异性降解而失去活性。所以，抑制DPP
‑Ⅳ
可增加GLP
‑
1的半衰期并延长其有利作用，进而改善糖尿病症状。
[0004]新近上市的丝氨酸蛋白酶
‑Ⅳ
(DPP
‑Ⅳ
)抑制剂属于二线降糖药，通过抑制DPP
‑Ⅳ
酶降解胰高血糖素样肽
‑
1(GLP
‑
1)的活性，提高血液中GLP
‑
1浓度，增强GLP
‑
1的作用，实现降低血糖的目的。DPP
‑Ⅳ
酶抑制剂，包括西格列汀、维格列汀等在临床应用中均表现出良好的降糖效果，具有保护胰岛细胞和脏器、血糖依赖性调节功能、不易引发低血糖和服用方便等优点。但上市后监测显示，西格列汀可引起严重的过敏反应以及出血性或坏死性急性胰腺炎；维格列汀有肝毒性报道。继续开展DPP
‑Ⅳ
酶抑制剂的研究仍为糖尿病治疗药物的研究热点。

技术实现思路

[0005]本专利技术针对现有技术中存在的技术问题，提供组氨酸类衍生物及其制备方法和应用。
[0006]第一方面，本专利技术提供组氨酸类衍生物及其生理可接受的盐，采用如下的技术方案：
[0007]组氨酸类衍生物及其生理可接受的盐，其结构式如下：
[0008][0009]其中，R选自：
[0010]①
甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、特戊基或羟乙基；
[0011]②
环丙基、环丙甲基、环丁基、环丁甲基、环戊基、环戊甲基、环己基或环己甲基；
[0012]③
苄基、苯基、有取代的苄基或有取代的苯基，其中取代基为单取代、二取代、三取代，取代基选用氟原子、氯原子、溴原子、甲氧基、叔丁基、甲酰胺基、羟基、羧基、氰基、三氟甲基；
[0013]④
苯乙基或苯乙酰基；
[0014]⑤‑
CH2R4，其中R4为杂环，杂环选用呋喃、噻吩、吡啶及带有取代基的呋喃、噻吩或吡啶，其中取代基选用氟原子、氯原子或甲基；
[0015]R1选自氢，R2和R3选氟原子；
[0016]R1选氰基，R2和R3选氢原子或氟原子。
[0017]第二方面，本专利技术提供组氨酸类衍生物及其生理可接受的盐的制备方法，采用如下的技术方案：
[0018]组氨酸类衍生物及其生理可接受的盐的合成路线如下：
[0019][0020]即首先通过叔丁氧羰基对组氨酸的氨基进行保护，再在强碱作用下与卤代烃反应合成中间产物III，接着与2
‑
氰基吡咯烷或3,3
‑
二氟吡咯烷在缩合剂T3P作用下合成化合物V，最后去保护基团并成盐合成了目标产物VI，式中R、R1、R2和R3的定义同结构式。
[0021]在上述技术方案的基础上，本专利技术还可以做如下改进。
[0022]进一步，所述组氨酸类衍生物及其生理可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：
[0023]1)式Ⅰ化合物L
‑
组氨酸作为起始原料放入两口瓶中，加入水和1,4
‑
二氧六环，用4mol/L NaOH水溶液，调节反应混合物的pH为10
‑
12，再加入二碳酸二叔丁酯，反应混合物在常温条件下搅拌9
‑
12小时，减压浓缩反应混合物，加水适量，用KHSO4饱和水溶液(pH＝4)处理生成式Ⅱ所示化合物，减压去除溶剂，用乙酸乙酯萃取残留物得到式Ⅱ所示化合物；
[0024]2)N
‑
烷基化反应：NaH用无水的苯洗涤后在真空状态下干燥至粉末状态，在N2保护下，再加入式Ⅱ所示化合物，降温至
‑
5℃
‑
25℃后缓慢滴入无水的DMF或CH3CN反应30
‑
60分钟，再加入卤代烃，保持
‑
0℃
‑
25℃反应5～10小时，加入甲醇适量淬灭反应，除去溶剂后柱层析[洗脱剂V(DCM):V(CH3OH)＝5
‑
9:1]，得到固体化合物Ⅲ；其中，NaH为强碱，DMF和CH3CN为反应溶剂，卤代烃作为烷化剂，甲醇作为反应终止试剂；
[0025]3)缩合反应：惰性气体保护下，加入式Ⅲ所示化合物，再加入式IV所示化合物，无水吡啶，无水乙腈和无水乙酸乙酯，在
‑
5℃下，搅拌10
‑
30分钟，加入T3P，在0
‑
20℃下反应
10
‑
20小时，除去溶剂，残留物加二氯甲烷和水分液，水层用饱和碳酸氢钠调pH至7，再用二氯甲烷萃取，合并有机层后用饱和碳酸氢钠洗涤至中性，梯度洗脱，得到式V所示化合物；其中，酰胺键合成中使用T3P作为缩合剂，反应未见有构型翻转现象；
[0026]4)脱保护反应：式V所示化合物溶于无水二氯甲烷中，低温下滴加三氟乙酸，继续低温反应30
‑
60分钟至反应完毕，反应结束后浓缩至适量后加入无水乙醚产生白色沉淀，沉淀完全后，无水乙醚洗涤沉淀两次，得到的产品抽真空干燥得到式VI所示化合物。
[0027]优选的，步骤1)中，所述L
‑
组氨酸与二碳酸二叔丁酯的用量比例为1mmol：2mmol。
[0028]优选的，步骤2)中，所述NaH、式Ⅱ所示化合物及卤代烃的用量比例为3mmol：1mmol：(2～3)mmol。
[0029]优选的，步骤2)中，柱层析前，用油泵减压蒸馏除去反应溶剂DMF或减压浓缩除去反应溶剂CH3CN。
[0030]优选的，步骤3)中，所述式Ⅲ所示化合物、式IV所示化合物及T3P的用量比例为1mmol：1.1m本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.组氨酸类衍生物及其生理可接受的盐，其特征在于，其结构式如下：其中，R选自：
①
甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、特戊基或羟乙基；
②
环丙基、环丙甲基、环丁基、环丁甲基、环戊基、环戊甲基、环己基或环己甲基；
③
苄基、苯基、有取代的苄基或有取代的苯基，其中取代基为单取代、二取代、三取代，取代基选用氟原子、氯原子、溴原子、甲氧基、叔丁基、甲酰胺基、羟基、羧基、氰基、三氟甲基；
④
苯乙基或苯乙酰基；
⑤‑
CH2R4，其中R4为杂环，杂环选用呋喃、噻吩、吡啶及带有取代基的呋喃、噻吩或吡啶，其中取代基选用氟原子、氯原子或甲基；R1选自氢，R2和R3选氟原子；R1选氰基，R2和R3选氢原子或氟原子。2.权利要求1所述的组氨酸类衍生物及其生理可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述组氨酸类衍生物及其生理可接受的盐的合成路线如下：即首先通过叔丁氧羰基对组氨酸的氨基进行保护，再在强碱作用下与卤代烃反应合成中间产物III，接着与2
‑
氰基吡咯烷或3,3
‑
二氟吡咯烷在缩合剂T3P作用下合成化合物V，最后去保护基团并成盐合成了目标产物VI，式中R、R1、R2和R3的定义同权利要求1。3.根据权利要求2所述的组氨酸类衍生物及其生理可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)式Ⅰ化合物L
‑
组氨酸作为起始原料放入两口瓶中，加入水和1,4
‑
二氧六环，用4mol/LNaOH水溶液，调节反应混合物的pH为10
‑
12，再加入二碳酸二叔丁酯，反应混合物在常温条件下搅拌9
‑
12小时，减压浓缩反应混合物，加水适量，用KHSO4饱和水溶液(pH＝4)处理生成式Ⅱ所示化合物，减压去除溶剂，用乙酸乙酯萃取残留物得到式Ⅱ所示化合物；
2)N
‑
烷基化反应：NaH用无水的苯洗涤后在真空状态下干燥至粉末状态，在N2保护下，再加入式Ⅱ所示化合物，降温至
‑
5℃
‑
25℃后缓慢滴入无水的DMF或CH3CN反应30
...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴诗，徐傲，梁梓健，郭丽媛，黄胜堂，王诗，李倩，
申请(专利权)人：湖北科技学院，
类型：发明
国别省市：