一种喹唑啉类AuroraA共价抑制剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种喹唑啉类Aurora A共价抑制剂及其制备方法和应用。本发明专利技术提供的喹唑啉类化合物的结构如通式(Ⅰ)所示。本发明专利技术的化合物分子，可以靶向于Aurora A，并与其通过共价键偶联，且对其具有明显的抑制活性。化合物分子选择性强，结合能力高，生物活性好，具备开发成抑制Aurora A进而治疗疾病的药物的前景；通式(Ⅰ)如下所示：)如下所示：)如下所示：

【技术实现步骤摘要】
一种喹唑啉类Aurora A共价抑制剂及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于药物化学领域，涉及一种喹唑啉类Aurora A共价抑制剂及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]极光激酶(Aurora kinase)是一类丝氨酸/苏氨酸激酶，包括三种亚型，分别为Aurora A，Aurora B和Aurora C。研究表明，Aurora激酶在细胞有丝分裂过程中，参与调节纺锤体检查点识别、中心体成熟、纺锤体组装、染色质排列分离以及胞质分离等过程。但在过去十年，先后有20余个Aurora A激酶抑制剂或由于QT间期延长、或骨髓抑制、嗜睡等毒副作用、或患者受益有限等原因以临床失败而告终。目前全球尚无Aurora激酶抑制剂被批准上市。研究表明，高选择性的Aurora A激酶抑制剂，骨髓毒性会降低；且选择性越强，骨髓毒性越低，是成药的关键。目前已有的Aurora A抑制剂大部分是基于ATP结合口袋设计得到的，具有潜在的脱靶毒性且易产生耐药性。传统的小分子药物与靶蛋白结合的典型模式，是基于氢键、范德华力、疏水作用、π
‑
π堆积作用、盐桥等较弱的非共价相互作用。不同于非共价抑制剂，共价抑制剂是一类可以与靶标共价键结合的化合物，其与靶标的结合模式具有优于非共价抑制剂结合模式的特点，如可以通过与靶标共价结合在体内具有更长的作用时间，减少给药剂量，提高患者依从性等。共价抑制剂正在快速发展，已逐渐成为抗肿瘤领域的研究热点，它与靶点的特殊结合方式也使其在克服耐药性方面具有一定的优势。共价抑制剂通过与靶蛋白共价结合，可以在一定程度上减少耐药性的产生。基于此，本专利技术解决的技术问题是提供一种可作为Aurora A抑制剂的化合物，特别是共价抑制剂的化合物及其制备方法和应用。

技术实现思路

[0003]本专利技术的目的在于克服现有技术的不足，提供一种喹唑啉类Aurora A共价抑制剂及其制备方法和应用。
[0004]本专利技术上述目的通过如下技术方案实现：
[0005]本专利技术的第一方面，提供了一种通式(Ⅰ)所示的化合物或其药物上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药，其特征在于，结构式如下：
[0006][0007]其中，
[0008]R1选自取代或者未取代的杂环，
‑
NH
‑
(C
n
H
2n
)
‑
R4，
‑
O
‑
(C
n
H
2n
)
‑
R4，
‑
S
‑
(C
n
H
2n
)
‑
R4的一种；所述n选自0
‑
3的整数，所述R4选自取代或者未取代的环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯
基、环炔基、杂环炔基、芳基或杂芳基的一种；
[0009]R2选自卤素，
‑
R5，
‑
NO2，
‑
N(R5)2，
‑
O
‑
R5中的一种；R5各自独立地选自H、或者任选被1、2、3个R6取代的C1‑3烷基；各R6独立地选自卤素，
‑
OH，
‑
NH2，
‑
CN，
‑
NO2或
‑
CH3；
[0010]R3选自
‑
N(R7)2，
‑
OR7，
‑
NHC(O)CH＝CHR7，
‑
NHC(O)CH2CH2R7中的一种；所述R7各自独立地选自H、或者任选被1、2、3个R8取代的C1‑3烷基；各R8独立地选自卤素，
‑
OH，
‑
NH2，
‑
CN，
‑
NO2或
‑
CH3；
[0011]A选自环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基、芳基或杂芳基的一种。
[0012]优选地，当R1选自取代或者未取代的杂环时，所述杂环包括杂环烷基、杂环烯基、杂环炔基、或杂芳基的一种。
[0013]优选的，R1选自的所述杂环是饱和的或者不饱和的。
[0014]优选地，R1选自的所述杂环为4
‑
9元环，更优选为4
‑
8元环，更优选为4
‑
7元，更进一步优选为5
‑
6元环。
[0015]优选地，R1选自的所述杂环是含氮杂环。
[0016]优选地，R1选自的所述杂环是含氮4
‑
9元环，更优选为含氮4
‑
8元环，更优选为含氮4
‑
7元环，更进一步优选为含氮5
‑
6元环。优选地，所述含氮4
‑
9元环包含但不限于吗啉基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，吡咯基，吡唑基，噻唑基，三氮唑基，四氮唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，苯并咪唑基，喹啉基，异喹啉基，苯并嘧啶基，苯二氮卓基，苯并噁唑基的一种。优选地，所述含氮5
‑
6元环包含但不限于吗啉基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，吡咯基，吡唑基，噻唑基，三氮唑基，四氮唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基的一种。
[0017]优选地，所述杂环不含氮原子。
[0018]优选地，所述5
‑
6元环还可以为噻吩基或呋喃基的一种。
[0019]优选地，R1选自的所述杂环是吗啉基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基的一种。
[0020]优选地，R1选自的杂环是取代的或者未取代的。当所述杂环被取代时，所述R1环上H原子各自独立地任选被
‑
R9，卤素，
‑
NO2，
‑
CN，
‑
CX3，
‑
CX2R9，
‑
CX(R9)2，
‑
C(R9)＝C(R
10
)2，
‑
C≡C
‑
R9，
‑
OR9，
‑
SR9，
‑
S(O)R9，
‑
SO2R9，
‑
SO2N(R9)2，
‑
N(R9)2，
‑
OCO2R9，
‑
OC(O)N(R9)2，
‑
OC(O)R9，
‑
CO2R9，
‑
C(O)R9，
‑
C(O)N(R9)2，
‑
C(＝NR9)
‑
N(R
10
)2，
‑
C(＝NR9)
‑
OR
10
，
‑
NR9C(＝NR
10
)
‑
N(R<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.通式(Ⅰ)所示的化合物或其药物上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药，其特征在于，结构式如下：其中，R1选自取代或者未取代的杂环，
‑
NH
‑
(C
n
H
2n
)
‑
R4，
‑
O
‑
(C
n
H
2n
)
‑
R4，
‑
S
‑
(C
n
H
2n
)
‑
R4的一种；所述n选自0
‑
3的整数，所述R4选自取代或者未取代的环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基、芳基或杂芳基的一种；R2选自卤素，
‑
R5，
‑
NO2，
‑
N(R5)2，
‑
O
‑
R5中的一种；R5各自独立地选自H、或者任选被1、2、3个R6取代的C1‑3烷基；各R6独立地选自卤素，
‑
OH，
‑
NH2，
‑
CN，
‑
NO2或
‑
CH3；R3选自
‑
N(R7)2，
‑
OR7，
‑
NHC(O)CH＝CHR7，
‑
NHC(O)CH2CH2R7中的一种；所述R7各自独立地选自H、或者任选被1、2、3个R8取代的C1‑3烷基；各R8独立地选自卤素，
‑
OH，
‑
NH2，
‑
CN，
‑
NO2或
‑
CH3；A选自环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基、芳基或杂芳基的一种。2.根据权利要求1所述通式(Ⅰ)所示的化合物或其药物上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药，其特征在于：R3选自
‑
NHC(O)CH＝CHR7，所述R7选自H、或者选自任选被1、2、3个R8取代的C1‑3烷基；各R8独立地选自卤素，
‑
OH，
‑
NH2，
‑
CN，
‑
NO2或
‑
CH3。3.根据权利要求1
‑
2任一项所述的通式(Ⅰ)所示的化合物或其药物上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药，其特征在于：R1选自吗啉基，甲基哌嗪基，三氟甲磺酰基哌嗪基，甲磺酰基哌嗪基，环丙氨基，环戊氨基，甲酸甲酯基哌啶基，甲酰胺基吡咯烷基，吡咯烷基中的一种；和/或R2选自H，
‑
CH3，卤素，
‑
NH2，
‑
OH，
‑
NO2，
‑
OMe，
‑
CX3中的一种；所述X是卤素。4.根据权利要求1
‑
3任一项所述的通式(Ⅰ)所示的化合物或其药物上可接受的盐、水合物、溶...

【专利技术属性】
技术研发人员：鲁桂，张彬，祝程晨，刘强，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：