EP2拮抗剂制造技术

提供一种在EP2受体的活化引起的疾病的预防和/或治疗中，以对EP2受体具有拮抗活性的化合物作为有效成分的药剂。通式(I

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】EP2拮抗剂


[0001]本专利技术涉及具有EP2受体拮抗活性的化合物或其在药学上允许的盐、以及含有它们作为有效成分的药物。更详细而言，涉及通式(I
‑
A)所表示的化合物或其在药学上允许的盐(在下文中，称为本专利技术化合物)以及含有它们作为有效成分的药物，
[0002][化学式1][0003][0004](式中，全部的符号表示与下述相同的意思)。

技术介绍

[0005]众所周知，前列腺素E2(PGE2)是花生四烯酸级联反应中的代谢产物，其具有细胞保护作用、子宫收缩作用、降低疼痛阈值的作用、促进消化道的蠕动运动的作用、唤醒作用、抑制胃酸分泌的作用、降血压的作用、利尿作用等。
[0006]PGE2受体中存在各自具有不同作用的亚型，被称为EP1受体、EP2受体、EP3受体、EP4受体(非专利文献1)。
[0007]已知在这些亚型中，EP2受体与cAMP的信号有关，从而参与气管、回肠的环状肌的松弛、各种血管的扩张。此外，还已知EP2受体与PI3K、Akt或GSK
‑
3β的表达、IL
‑
1β、IL
‑
6、IL
‑
12、IL
‑
23、IL
‑
27有关。并且，EP2受体被认为与以下有关：抑制巨噬细胞产生MCP
‑
1；抑制淋巴细胞产生TNF
‑
α、IL
‑
2和IFN
‑
γ；以及增强IL
‑
10的产生所引起的抗炎症、血管扩张、血管新生、弹性纤维形成的抑制、MMP
‑
9表达的控制。另外，EP2受体还被认为与介由骨髓(骨髓性)来源的免疫抑制细胞(Myeloid Derived Suppressor Cells)、控制性T细胞和自然杀伤细胞的癌免疫控制有关。
[0008]综上所述，已知EP2受体与抗炎症作用、神经保护作用、抗肿瘤效果有关，因此可以认为与EP2受体强结合、具有拮抗作用的化合物对于EP2受体的活化所引起的疾病，例如，子宫内膜症、子宫肌瘤、月经过多、腺肌病、月经困难症、慢性骨盆疼痛综合征、癌、炎症性疼痛、神经源性疼痛、头痛、偏头痛、术后的疼痛、间质性膀胱炎、平滑肌瘤、过敏性大肠综合征、阿尔茨海默病、帕金森病、肌肉萎缩性侧索硬化症、多发性硬化症、类风湿、骨关节炎、痛风、过敏性疾病、高血压、脑损伤、缺血、脑卒中、肾疾病、移植排斥反应、动脉粥样硬化症、缺血性心脏病、寻常性痤疮、哮喘、前列腺炎、肾小球肾炎、结节病、血管炎、以及自身免疫性疾病等的预防和/或治疗具有效果(非专利文献2
‑
4)。
[0009]另一方面，专利文献1中记载了下述通式(A)所表示的化合物可被用于SRS
‑
A相关的疾病，例如过敏性疾病、缺血性心脏病或炎症等的治疗。
[0010]通式(A)为：
[0011][化学式2][0012][0013](式中，A
A
表示氢原子、苯基或苯氧基；
[0014]n
A
表示3到10的整数；
[0015]R
1A
表示氢原子或低级烷氧基；
[0016]X
1A
表示
‑
CO
‑
Y
2A
‑
(Y
2A
为
‑
NH
‑
等)等；
[0017][化学式3][0018][0019]表示
[0020][化学式4][0021][0022]等，R
2A
表示氢原子、卤素、低级卤代烷基等，
[0023]X
2A
表示
‑
Y
3A
‑
Y
4A
‑
，Y
3A
表示单键等，Y
4A
表示包含1～6个碳原子的亚烷基等；
[0024]D
A
表示羧基、低级烷氧羰基等(基团的定义只摘取了一部分))。
[0025]此外，作为EP2拮抗剂，已知有例如，专利文献2中记载的下述通式(B)所表示的化合物、专利文献3中记载的下述通式(C)所表示的化合物等。
[0026]通式(B)为：
[0027][化学式5][0028][0029](式中，A
B
表示NR
5B
等；
[0030]U
B
表示CX
5B
或N；
[0031]W
B
表示CX
6B
或N；
[0032]n
B
表示1、2、3或4；
[0033]R
1B
表示碳环、芳基、杂环等；
[0034]X
1B
、X
2B
、X
3B
、X
4B
分别可以相同或不同地表示氢原子、烷基、卤素等；
[0035]R
5B
表示氢原子或烷基等；
[0036]X
5B
、X
6B
分别可以相同或不同地表示氢原子或烷基等(基团的定义只摘取了一部分))。
[0037]通式(C)为：
[0038][化学式6][0039][0040](式中，A
c
表示任选被取代的C5～12的杂芳基；
[0041]R
’
c
表示
‑
S(O)
p
‑
C1～C6烷基等，p为0～2；
[0042]R
1c
表示氢原子或C1～C6烷基等；
[0043]R
2c
、R
3c
、R
4c
分别表示氢原子或卤素等；
[0044]X
c
表示
‑
C＝C
‑
等；
[0045]Y
c
表示
‑
(CH2)
n
‑
，n为2或3(基团的定义只摘取了一部分))。
[0046]专利文献4中记载了，3
‑
[5
‑
({[1
‑
叔丁基
‑5‑
(4
‑
氟苯基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基]羰基}氨基
‑2‑
氯苯基]丙酸甲酯、和3
‑
[5
‑
({[1
‑
叔丁基
‑5‑
(4
‑
氟苯基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基]羰基}氨基
‑2‑
氯苯基]丙酸。
[0047]但是，无论是哪一篇现有技术文献本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种化合物或其在药学上允许的盐，其中，所述化合物由下述通式(I
‑
A)表示，通式(I
‑
A)：[化学式1]式中，L1表示
‑
(CR
38
R
39
)
‑
(CR
40
R
41
)
‑
，R
38
、R
39
、R
40
和R
41
分别独立地表示(1)氢原子、(2)卤素原子或(3)C1
‑
4烷基，R
38
、R
39
、R
40
和R
41
中的C1
‑
4烷基可以分别独立地取代有卤素原子，选自R
38
、R
39
、R
40
和R
41
的2个取代基为C1
‑
4烷基时，其可以与键合的碳原子一起形成C3
‑
6饱和碳环，L2表示(1)键合臂、(2)C1
‑
8亚烷基、(3)C2
‑
8亚烯基或(4)C2
‑
8亚炔基，该C1
‑
8亚烷基、C2
‑
8亚烯基、和C2
‑
8亚炔基中的1～2个碳原子任选被氧原子或任选被氧化的硫原子替换，该C1
‑
8亚烷基、C2
‑
8亚烯基、和C2
‑
8亚炔基上可以取代有1～8个卤素原子，Y表示(1)键合臂、(2)氧原子或(3)任选被氧化的硫原子，R1表示(1)COOR
10
、(2)SO3H、(3)SO2NHR
11
、(4)CONHSO2R
12
、(5)SO2NHCOR
13
、(6)CONR
14
R
15
、(7)四唑基或(8)羟肟酸，R
10
、R
11
、R
12
、R
13
、R
14
和R
15
分别独立地表示(1)氢原子或(2)C1
‑
4烷基，R2表示(1)氢原子或(2)C1
‑
4烷基，R3表示(1)卤素原子、(2)C1
‑
6烷基、(3)C2
‑
6烯基、(4)C2
‑
6炔基、(5)C1
‑
6烷氧基、(6)3
‑
6元环基、(7)(3
‑
6元环基)
‑
O
‑
或(8)(3
‑
6元环基)
‑
(C1
‑
4亚烷基)
‑
，R3中的(2)～(8)上可以取代有1～9个R
16
，R3为多个时，多个R3可以相同也可以不同，R
16
表示(1)卤素原子、(2)C1
‑
4烷基、(3)C1
‑
4烷氧基、(4)C2
‑
6酰基、(5)C3
‑
6环烷基、(6)羟基或(7)
‑
NR
17
R
18
，R
16
为多个时，多个R
16
可以相同也可以不同，R
17
和R
18
分别独立地表示(1)氢原子或(2)C1
‑
4烷基，R4表示(1)卤素原子、(2)C1
‑
6烷基、(3)C2
‑
6烯基、(4)C2
‑
6炔基、(5)C1
‑
6烷氧基、(6)3
‑
6元环基、(7)(3
‑
6元环基)
‑
O
‑
或(8)(3
‑
6元环基)
‑
(C1
‑
4亚烷基)
‑
，R4中的(2)～(8)上可以取代有1～9个R
19
，R4为多个时，多个R4可以相同也可以不同，R
19
表示(1)卤素原子、(2)C1
‑
4烷基、(3)C1
‑
4烷氧基、(4)C2
‑
6酰基、(5)C3
‑
6环烷基、(6)羟基或(7)
‑
NR
20
R
21
，R
20
和R
21
分别独立地表示(1)氢原子或(2)C1
‑
4烷基，R
19
为多个时，多个R
19
可以相同也可以不同，R5表示(1)氢原子、(2)C3
‑
10碳环或(3)3
‑
10元杂环，该C3
‑
10碳环和3
‑
10元杂环上可以取代有1～5个R
22
，
但是，L2为键合臂时，R5不是氢原子，R
22
表示(1)C1
‑
6烷基、(2)C2
‑
6烯基、(3)C2
‑
6炔基、(4)C3
‑
6环烷基、(5)C1
‑
6烷氧基、(6)C3
‑
6环烷氧基、(7)C2
‑
6酰基、(8)C2
‑
6酰氧基、(9)C1
‑
6烷硫基、(10)C3
‑
6环烷硫基、(11)C1
‑
6烷基亚磺酰基、(12)C3
‑
6环烷基亚磺酰基、(13)C1
‑
6烷基磺酰基、(14)C3
‑
6环烷基磺酰基、(15)C1
‑
6烷氧羰基、(16)5
‑
6元环基、(17)(5
‑
6元环基)
‑
(C1
‑
4亚烷基)
‑
、(18)(5
‑
6元环基)
‑
(C1
‑
4亚烷基)
‑
O
‑
基、(19)(5
‑
6元环基)
‑
C1
‑
4酰基、(20)卤素原子、(21)羟基、(22)硝基、(23)氰基、(24)
‑
NR
23
R
24
、(25)
‑
CONR
25
R
26
或(26)
‑
SO2NR
27
R
28
，R
23
、R
24
、R
25
、R
26
、R
27
和R
28
分别独立地表示(1)氢原子、(2)C1
‑
6烷基、(3)C2
‑
6酰基或(4)C1
‑
6烷基磺酰基，R
22
中(1)～(19)的基团上可以取代有1～9个R
29
，R
22
为多个时，多个R
22
可以相同也可以不同，R
29
表示(1)C1
‑
4烷基、(2)C1
‑
4烷氧基、(3)C2
‑
6酰基、(4)C3
‑
6环烷基、(5)羟基、(6)
‑
NR
30
R
31
或(7)卤素原子，R
30
和R
31
分别独立地表示(1)氢原子或(2)C1
‑
4烷基，R
29
为多个时，多个R
29
可以相同也可以不同，Q表示(1)氧原子或(2)硫原子，X表示(1)CR6或(2)NR7，R6表示(1)卤素原子、(2)C1
‑
6烷基、(3)C2
‑
6烯基、(4)C2
‑
6炔基、(5)C1
‑
6烷氧基、(6)3
‑
6元环基、(7)(3
‑
6元环基)
‑
O
‑
或(8)(3
‑
6元环基)
‑
(C1
‑
4亚烷基)
‑
，R6中的(2)～(8)上可以取代有1～9个R
32
，R
32
表示(1)卤素原子、(2)C1
‑
4烷基、(3)C1
‑
4烷氧基、(4)C2
‑
6酰基、(5)C3
‑
6环烷基、(6)羟基或(7)
‑
NR
33
R
34
，R
33
和R
34
分别独立地表示(1)氢原子或(2)C1
‑
4烷基，R
32
为多个时，多个R
32
可以相同也可以不同，R7表示(1)C1
‑
6烷基、(2)C2
‑
6烯基、(3)C2
‑
6炔基、(4)3
‑
6元环基或(5)(3
‑
6元环基)
‑
(C1
‑
4亚烷基)
‑
，R7上可以取代有1～9个R
35
，R
35
表示(1)卤素原子、(2)C1
‑
4烷基、(3)C1
‑
4烷氧基、(4)C2
‑
6酰基、(5)C3
‑
6环烷基、(6)羟基或(7)
‑
NR
36
R
37
，R
36
和R
37
分别独立地表示(1)氢原子或(2)C1
‑
4烷基，R
35
为多个时，多个R
35
可以相同也可以不同，环A表示(1)苯环或(2)5
‑
6元含氮芳香族杂环，环A中的[化学式2]表示单键或双键，n表示1～4的整数，m表示0～3的整数，其中，3
‑
[3
‑
[(2,6
‑
二甲氧基苯甲酰基)氨基]
‑4‑
丙氧基苯基]丙酸、
3
‑
[5
‑
({[1
‑
叔丁基
‑5‑
(4
‑
氟苯基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基]羰基}氨基
‑2‑
氯苯基]丙酸甲酯、3
‑
[5
‑
({[1
‑
叔丁基
‑5‑
(4
‑
氟苯基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基]羰基}氨基
‑2‑
氯苯基]丙酸、α
‑
乙基
‑3‑
[N
‑
(1
’‑
苯基
‑5’‑
甲基
‑1’
,2
’
,3
’‑
三唑羰基)]氨基
‑
2,4,6
‑
三碘氢化肉桂酸、和α
‑
乙基
‑3‑
{N
‑
(1
’‑
(4
”‑
碘苯基)
‑5’‑
甲基
‑
1,2,3
‑
三唑羰基]}氨基
‑
2,4,6
‑
三碘氢化肉桂酸除外。2.如权利要求1所述的化合物或其在药学上允许的盐，其中，所述化合物由下述通式(I)表示,通式(I)：[化学式3]式中，所有符号表示与权利要求1所述的符号相同的意思。3.如权利要求1所述的化合物或其在药学上允许的盐，其中，所述化合物由下述通式(I
‑
B)表示,通式(I
‑
B)：[化学式4]式中，X
a
表示CR
6a
或NR
7a
，R
6a
表示(1)卤素原子、(2)C1
‑
6烷基、(3)C2
‑
6烯基、(4)C2
‑
6炔基、(5)C1
‑
6烷氧基、(6)(3
‑
6元环基)
‑
O
‑
或(7)(3
‑
6元环基)
‑
(C1
‑
4亚烷基)
‑
，R
6a
中的(2)～(7)上可以取代有1～9个R
32
，R
7a
表示(1)C1
‑
6烷基、(2)C2
‑
6烯基、(3)C2
‑
6炔基、(4)3
‑
6元环基或(5)(3
‑
6元环基)
‑
(C1
‑
4亚烷基)
‑
，R
7a
上可以取代有1～9个R
35
，R
3a
、R
3b
和R
3c
分别独立地表示(1)氢原子、(2)卤素原子、(3)C1
‑
6烷基、(4)C2
‑
6烯基、(5)C2
‑
6炔基、(6)C1
‑
6烷氧基、(7)3
‑
6元环基、(8)(3
‑
6元环基)
‑
O
‑
或(9)(3
‑
6元环基)
‑
(C1
‑
4亚烷基)
‑
，R
3a
、R
3b
和R
3c
中的(3)～(9)上可以取代有1～9个R
16
，其中，R
3a
、R
3b
和R
3c
中至少一个表示氢原子以外的取代基，与权利要求1所述的符号相同的符号表示与权利要求1所述的符号相同的意思，其中，3
‑
[3
‑
[(2,6
‑
二甲氧基苯甲酰基)氨基]
‑4‑
丙氧基苯基]丙酸除外。4.如权利要求1或2所述的化合物或其在药学上允许的盐，其中，所述化合物由下述通
式(I
‑
1)表示,通式(I
‑
1)：[化学式5]式中，p表示1～4的整数，其它的符号表示与权利要求1所述的符号相同的意思。5.如权利要求1～4中任一项所述的化合物或其在药学上允许的盐，其中，所述化合物由下述通式(I
‑
C)表示,通式(I
‑
C)：[化学式6]式中，X
a
表示CR
6a
或NR
7a
，R
6a
表示(1)卤素原子、(2)C1
‑
6烷基、(3)C2
‑
6烯基、(4)C2
‑
6炔基、(5)C1
‑
6烷氧基、(6)(3
‑
6元环基)
‑
O
‑
或(7)(3
‑
6元环基)
‑
(C1
‑
4亚烷基)
‑
，R
6a
中的(2)～(7)上可以取代有1～9个R
32
，R
7a
表示(1)C1
‑
6烷基、(2)C2
‑
6烯基、(3)C2
‑
6炔基、(4)3
‑
6元环基或(5)(3
‑
6元环基)
‑
(C1
‑
4亚烷基)
‑
，R
7a
上可以取代有1～9个R
35
，R
3a
、R
3b
和R
3c
分别独立地表示(1)氢原子、(2)卤素原子、(3)C1
‑
6烷基、(4)C2
‑
6烯基、(5)C2
‑
6炔基、(6)C1
‑
6烷氧基、(7)3
‑
6元环基、(8)(3
‑
6元环基)
‑
O
‑
或(9)(3
‑
6元环基)
‑
(C1
‑
4亚烷基)
‑
，R
3a
、R
3b
和R
3c
中的(3)～(9)上可以取代有1～9个R
16
，其中，R
3a
、R
3b
和R
3c
中至少一个表示氢原子以外的取代基，p表示1～4的整数，与权利要求1所述的符号相同的符号表示与权利要求1所述的符号相同的意思。6.如权利要求1～5中任一项所述的化合物或其在药学上允许的盐，其中，环A为苯环或5元含氮芳香族杂环。7.如权利要求1～6中任一项所述的化合物或其在药学上允许的盐，其中，环A为吡咯环，Y为键合臂。8.如权利要求1～6中任一项所述的化合物或其在药学上允许的盐，其中，环A为苯环，Y为氧原子。9.如权利要求1所述的化合物或其在药学上允许的盐，其中，所述化合物为：(1)rel
‑
(1R,2S)
‑2‑
[3
‑
({[1
‑
仲丁基
‑5‑
(3
‑
苯基丙基)
‑
1H
‑
吡咯
‑2‑
羰基]氨基)
‑4‑
(三
氟甲基)苯基]环丙烷羧酸、(2)rel
‑
(1R,2S)
‑2‑
{3
‑
[({1
‑
[(2S)
‑2‑
丁基]
‑5‑
(3
‑
苯基丙基)
‑
1H
‑
吡咯
‑2‑
基}羰基)氨基]
‑4‑
(三氟甲基)苯基}环丙烷羧酸、(3)rel
‑
(1R,2S)
‑2‑
{3
‑
[({1
‑
[(2S)
‑2‑
丁基]
‑5‑
(3
‑
苯基丙基)
‑
1H
‑
吡咯
‑2‑
基}羰基)氨基]
‑5‑
甲基苯基}环丙烷羧酸、(4)rel
‑
(1R,2R)
‑2‑
{3
‑
[({1
‑
[(2S)
‑2‑
丁基]
‑5‑
(3
‑
苯基丙基)
‑
1H
‑
吡咯
‑2‑
基}羰基)氨基]
‑5‑
甲基苯基}环丙烷羧酸、(5)rel
‑
(1R,2S)
‑2‑
{5
‑
[({1
‑
[(2S)
‑2‑
丁基]
‑5‑
(3
‑
苯基丙基)
‑
1H
‑
吡咯
‑2‑
基}羰基)氨基]
‑2‑
(三氟甲基)苯基}环丙烷羧酸、(6)rel
‑
(1R,2R)
‑2‑
{5
‑
[({1
‑
[(2S)
‑2‑
丁基]
‑5‑
(3
‑
苯基丙基)
‑
1H
‑
吡咯
‑2‑
基}羰基)氨基]
‑2‑
(三氟甲基)苯基}环丙烷羧酸、(7)(1S,2R)
‑2‑
[3
‑
({[1
‑
异丙基
‑5‑
(3
‑
苯基丙基)
‑
1H
‑
吡咯
‑2‑
基]羰基}氨基)
‑4‑
(三氟甲基)苯基]环丙烷羧酸、(8)(1R,2R)
‑2‑
[3
‑
({[1
‑
异丙基
‑5‑
(3
‑
苯基丙基)
‑
1H
‑
吡咯
‑2‑
基]羰基}氨基)
‑4‑
(三氟甲基)苯基]环丙烷羧酸、(9)(1R,2S)
‑2‑
{3
‑
[({1
‑
[(2S)
‑2‑
丁基]
‑5‑
(3
‑
苯基丙基)
‑
1H
‑
吡咯
‑2‑
基}羰基)氨基]
‑4‑
甲氧基苯基}环丙烷羧酸、(10)(1S,2R)
‑2‑
{3
‑
[({1
‑
[(2S)
‑2‑
丁基]
‑5‑
(3
‑
苯基丙基)
‑
1H
‑
吡咯
‑2‑
基}羰基)氨基]
‑4‑
(三氟甲基)苯基}环丙烷羧酸、(11)(1R,2S)
‑2‑
{3
‑
[({1
‑
[(2S)
‑2‑
丁基]
‑5‑
(3
‑
苯基丙基)
‑
1H
‑
吡咯
‑2‑
基}羰基)氨基]
‑4‑
(三氟甲基)苯基}环丙烷羧酸、(12)(1R,2S)
‑2‑
{3
‑
[({1
‑
[(2S)
‑2‑
丁基]
‑5‑
(3
‑
苯基丙基)
‑
1H
‑
吡咯
‑2‑
基}羰基)氨基]
‑4‑
氯苯基}环丙烷羧酸、(13)(1R,2S)
‑2‑
{3
‑
[({5
‑
[2
‑
(苄氧基)乙基]
‑1‑
[(2S)
‑2‑
丁基]
‑
1H
‑
吡咯
‑2‑
基}羰基)氨基]
‑4‑
(三氟甲基)苯基}环丙烷羧酸、(14)rel
‑
(1R,2S)
‑2‑
[3
‑
{[(1
‑
[(2S)
‑2‑
丁基]
‑5‑
{2
‑
[(2
‑
氟
‑4‑
吡啶基)氧基]乙基}
‑
1H
‑
吡咯
‑2‑
基)羰基]氨基}
‑4‑
(三氟甲基)苯基]环丙烷羧酸、(15)(1R,2S)
‑2‑
[3
‑
{[(1
‑
[(2S)
‑2‑
丁基]
‑5‑
{2
‑
[(2
‑
氯
‑6‑
氟
‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：渡边晃生，吉田笃史，广冈康男，麦可G杨，李宁，
申请(专利权)人：小野药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：