一种调血脂的阿托伐他汀衍生物及其组合物、制备方法和医药用途技术

本发明专利技术公开了一种调血脂的阿托伐他汀衍生物及其组合物、制备方法和医药用途，所述的化合物具有式I所示的结构(n为1～50)。本发明专利技术系列阿托伐他汀衍生物可在体内代谢为阿托伐他汀，有更高生物利用度，可用于调血脂等脂肪代谢障碍性疾病。代谢障碍性疾病。代谢障碍性疾病。代谢障碍性疾病。

【技术实现步骤摘要】
一种调血脂的阿托伐他汀衍生物及其组合物、制备方法和医药用途


[0001]本专利技术属于药物合成和医药卫生领域。本专利技术涉及公开了一系列阿托伐他汀衍生物及其制备方法和用途，所述的化合物具有式I所示的结构(n为1～50)。本专利技术系列阿托伐他汀衍生物可在体内代谢为阿托伐他汀，有更高生物利用度，可用于调血脂等脂肪代谢障碍性疾病。

技术介绍

[0002]阿托伐他汀(结构式见下图)能够降低血浆胆固醇和脂蛋白水平，减少低密度脂蛋白的生成。临床上用于家族性高胆固醇血症、混合性高脂血症等症。阿托伐他汀为HMG
‑
CoA还原酶选择性抑制剂，通过抑制HMG
‑
CoA还原酶和胆固醇在肝脏的生物合成而降低血浆胆固醇和脂蛋白水平，并能通过增加肝细胞表面低密度脂蛋白(LDL)受体数目而增加LDL的摄取和分解代谢。阿托伐他汀也能减少LDL的生成和其颗粒数，还能降低某些纯合子型家族性高胆固醇血症(FH)的低密度脂蛋白胆固醇(LDL
‑
C)水平。阿托伐他汀能降低纯合子和杂合子家族性高胆固醇血症、非家族性高胆固醇血症以及混合性脂类代谢障碍患者的血浆总胆固醇(TC)、LDL
‑
C和载脂蛋白B(ApoB)，还能降低极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL
‑
C)和三酰甘油(TG)的水平，并能不同程度地提高血浆高密度脂蛋白胆固醇(HDL
‑
C)和载脂蛋白A1(ApoA1)的水平。
[0003][0004]但是由于阿托伐他汀极性很大，具有羧基，口服难以吸收，生物利用度小，所以设计合成一系列新型阿托伐他汀的前药，改善其物理化学性质，提高其生物利用度，具有重要的临床价值和巨大的临床应用需求。
[0005]我们在建立了阿托伐他汀大鼠口服给药的药物代谢动力学研究方法的基础上，反复设计了多种阿托伐他汀前药，结合化合物调血脂活性评价，意外地发现阿托伐他汀聚乙二醇酯类衍生物利用度高，可在体内快速代谢为阿托伐他汀，同时具有显著的调血脂活性。

技术实现思路

[0006]我们设计合成了阿托伐他汀聚乙二醇酯类衍生物，所述的化合物具有式I所示的
结构，其中，n＝1～50，
[0007][0008]并通过生物利用度和调血脂研究发现，优化的n＝1～5；特别优选的n＝1
‑
2，最优选n＝1。
[0009]本专利技术进一步包括本专利技术所述阿托伐他汀聚乙二醇酯类衍生物药学上可接受的盐，如碱金属和碱土金属的盐，或酸式盐，如和有机酸或无机酸形成的盐。
[0010]本专利技术进一步包括本专利技术所述阿托伐他汀聚乙二醇酯类衍生物的结晶形态，其具有稳定的物理化学特性。
[0011]本专利技术进一步提供阿托伐他汀聚乙二醇酯类衍生物的制备方法，所述方法包括将阿托伐他汀和聚乙二醇类化合物的卤代物进行反应的步骤。
[0012]优选的，聚乙二醇类化合物，包括乙基乙醚，和聚合的乙基乙醚，如二聚乙基乙醚，三聚乙基乙醚，所述卤代物包括氟，氯，溴，碘，优选溴代物，如2
‑
溴乙基乙醚
[0013]特别优选的，本专利技术的制备方法步骤如下：在酸性条件下，阿托伐他汀在有机溶剂中与2
‑
溴乙基乙醚类化合物反应，其中：有机溶剂为二氯甲烷、氯仿，二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯、丙酮等，优化为二氯甲烷、氯仿；酸为硫酸、磷酸、盐酸等，优化为硫酸；反应温度为室温反应或者加热反应，优化温度为室温
‑
80℃，最优条件为室温；反应时间为0.5
‑
8小时，最优为1
‑
5小时。
[0014]反应式如下：
[0015][0016]本专利技术进一步提供含有本专利技术阿托伐他汀聚乙二醇酯类衍生物的药物组合物，所述药物组合物含有本专利技术的阿托伐他汀乙二醇酯类衍生物作为药物活性成份，根据需要，也可以包括其他药物活性成份制备成复方药物制剂，如和其他抗血脂药物组成复方，或和抗高血压药物组成复方。
[0017]本专利技术所述药物组合物，可以被制备成任何可服用的剂型，优选口服剂型，如片剂，胶囊，口服液，颗粒剂，丸剂等。
[0018]药理研究发现：本专利技术的阿托伐他汀聚乙二醇酯类衍生物及其组合物可用于调血脂等脂肪代谢障碍性疾病的医药用途。
[0019]本专利技术进一步发现，本专利技术的阿托伐他汀聚乙二醇酯类衍生物在多方面优于母体化合物阿托伐他汀或其药用盐，如生物利用度，稳定性，口感，溶解性，疗效，可制剂性等。
附图说明
[0020]图1、阿托伐他汀聚乙二醇酯类衍生物的分子结构示意图(其中，n＝1～50，优化的化合物为n＝1～5；最优为n＝1)。
[0021]图2、阿托伐他汀聚乙二醇酯类衍生物合成路线图。
[0022]图3、阿托伐他汀乙氧乙酯的1H NMR图谱
[0023]图4、阿托伐他汀乙氧乙酯的
13
C NMR图谱
[0024]图5空白血浆样品和加阿托伐他汀血浆样品色谱图
[0025]图6大鼠给予阿托伐他汀后血浆中阿托伐他汀平均药时曲线
[0026]图7大鼠给予阿托伐他汀乙氧乙酯后血浆中阿托伐他汀平均药时曲线
[0027]图8大鼠体重变化
[0028]图9阿托伐他汀乙氧乙酯对高血脂大鼠调血酯作用的血清检测结果
[0029](A)总胆固醇TC，(B)甘油三酯TG，(C)高密度脂蛋白HDL，(D)低密度脂蛋白LDL，(E)谷丙转氨酶ALT，(F)谷草转氨酶AST
[0030]与空白对照：*p＜0.05,**p＜0.01,***p＜0.001；
[0031]与辛伐他汀HFD对照：#p＜0.05,##p＜0.01,###p＜0.001
[0032]图10HE染色结果
[0033]左侧：200
×
,右侧：400
×
；黄色箭头表示脂液泡。
[0034]图11油红染色结果
[0035]左侧：200
×
,右侧：400
×
具体实施方式
[0036]以下实施例表示本专利技术的实用性，本专利技术不受此限制。
[0037]实施例1阿托伐他汀乙氧乙酯的制备
[0038]称取阿托伐他汀(558mg,0.1mmol)和2
‑
乙氧乙醇(2mL)置于50ml圆底烧瓶中，0℃下，滴加浓硫酸(30μL)，室温反应3小时。加入10％NaHCO3水溶液(10mL)终止反应。反应液用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取液用饱和食盐水洗数次，然后用无水Na2SO4干燥，真空除去有机溶剂，硅胶制备色谱除去原料即得白色固体，收率53％。核磁光谱鉴定：1H
‑
NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):7.21
‑
7.14(9H,m),7.06(2H,d,J＝7.9Hz),7.02
‑
6.96(3H,m),6.86(1H,s),4.33
‑
4.22本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I所示的阿托伐他汀聚乙二醇酯类衍生物其中，n＝1～50。2.根据权利要求1所述的阿托伐他汀聚乙二醇酯类衍生物，其特征在于，其中，n＝1～5。3.根据权利要求1所述的阿托伐他汀聚乙二醇酯类衍生物，其特征在于，其中，n＝1～2。4.根据权利要求1所述的阿托伐他汀聚乙二醇酯类衍生物，其特征在于，其中，n＝1。5.根据权利要求1所述的阿托伐他汀聚乙二醇酯类衍生物，其特征在于，所述衍生物包括所述阿托伐他汀聚乙二醇酯类衍生物药学上可接受的盐。6.根据权利要求1所述的阿托伐他汀聚乙二醇酯类衍生物，其特征在于，所述衍生物包括所述阿托伐他汀聚乙二醇酯类衍生物的结晶形态。7.权利要求1所述的阿托伐他汀聚乙二醇酯类衍生物的制备方法，所述方法包括将阿托伐他汀和聚乙二醇类化...

【专利技术属性】
技术研发人员：王金辉，黄健，李春莉，姚红，孙义凡，刘畅，迟美玉，甘春丽，孙仁宽，王雁丽，卢立娜，
申请(专利权)人：深圳弘汇生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：