络塞定在制备防治Vsig4相关疾病的药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及络塞定用于治疗Vsig4蛋白表达低下所引起的疾病治疗，包括并不限于：多发性硬化症、心血管疾病、神经退行性疾病、肝纤维化、结肠炎、哮喘、皮肤病、肿瘤和代谢疾病、重症病毒性肝炎等微生物感染等。病毒性肝炎等微生物感染等。病毒性肝炎等微生物感染等。

【技术实现步骤摘要】
络塞定在制备防治Vsig4相关疾病的药物中的应用


[0001]本专利技术涉及从红景天中提取的化合物络塞定用于治疗Vsig4蛋白表达低下所引起的疾病的医药用途，其特征包括并不限于：多发性硬化症、心血管疾病、神经退行性疾病和代谢疾病、结肠炎、肺纤维化、肾纤维化、肝纤维化、哮喘、皮肤病、肿瘤、自身免疫性脑脊髓炎、微生物感染、重症病毒性肝炎等。

技术介绍

[0002]络塞定(Rosiridin)是从红景天(Rhodiola rosea L)中分离出来的化合物，已知，络塞定可抑制MAO A和MAO B，对抑郁症和老年性痴呆具有潜在的作用。络塞定在10μM时对MAO B的抑制率为83.8％(pIC50＝5.38)。
[0003]VSIG4(V
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set and Ig domain
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containing 4)是新近鉴定的特异性的表达于组织静息巨噬细胞表面的B7家族相关蛋白，又称补体受Ig超家族分子(Complement receptor ofthe Ig superfamily,CRIg)或Ig超家族蛋白
‑
39(Ig superfamily protein39,Z39Ig)。功能研究显示，VSIG4一方面可通过结合细胞表面的受体分子，有效地抑制T细胞的活化，另一方面其也可作为补体受体并清除补体C3包被的病原体或自身抗原。最新研究提示,VSIG4还可选择性的抑制补体旁路途经的活化。
[0004]近年来的研究发现，NLRP3炎性体的过度活化会导致多种疾病的发生，但NLRP3介导转录调控的具体机制仍然不太清楚。陆军军医大学陈永文和吴玉章领导的研究团队近日发现(VSIG4 mediates transcriptional inhibition of Nlrp3 and Il
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1βin macrophages.Science Advances 09Jan 2019:Vol.5,no.1,eaau7426.DOI:10.1126/sciadv.aau7426.)，VSIG4抑制了巨噬细胞中NLRP3和IL
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1β的表达，有望作为NLRP3相关炎症疾病的治疗靶点，该研究表明：在体外和体内的炎症反应期间，VSIG4抑制巨噬细胞中NLRP3和IL
‑
1β的表达，推测VSIG4及其相关信号通路的靶向干预有望治疗各种炎性疾病。
[0005]促炎性细胞因子IL
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1β和IL
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18在宿主防御感染和炎性疾病中起着重要的作用，它们主要来自巨噬细胞。IL
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1β/IL
‑
18的活化通常需要caspase
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1的切割，其活性受到炎性体的调控。最有特征性的炎性体是NLRP3，它的失调导致各种炎症反应综合征的发生，如多发性硬化症、心血管疾病、神经退行性疾病和代谢疾病等。因此，NLRP3炎症体的激活和抑制必须保持良好的平衡，避免宿主体内发生过度的炎症损伤。
[0006]VSIG4(V
‑
set and immunoglobulin domain
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containing 4)作为免疫球蛋白超家族的补体受体，在静息状态下的组织定居巨噬细胞表面特异性表达。通过结合补体C3的降解成分C3b或iC3b，VSIG4介导病原体的清除。VSIG4还可以抑制T细胞的增殖，并促进Foxp3+调节性T细胞(Treg)的分化，同时，VSIG4可以启动抑制信号，特异性地抑制巨噬细胞中NLRP3和Il
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1β的表达。
[0007]研究人员认为，上述数据表明VSIG4介导抑制信号，导致巨噬细胞中NLRP3和Il
‑
1β的转录受到抑制，这强调了VSIG4有望作为NLRP3和Il
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1β相关炎性疾病的治疗靶点。这种特异性地抑制巨噬细胞中NLRP3和Il
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1β表达的作用，对NLRP3炎性体的过度活化引起的多发
性硬化症、心血管疾病、神经退行性疾病和代谢疾病、结肠炎、肺纤维化、肾纤维化、肝纤维化、哮喘、皮肤病、肿瘤、自身免疫性脑脊髓炎、微生物感染、重症病毒性肝炎等炎性疾病的治疗具有巨大优势。
[0008]因此，本专利系统筛选特异性提高VSIG4蛋白表达的化合物，意外地发现了络塞定具有提高Vsig4蛋白表达的作用，并对其开展了作用机制研究，明确了其作用特点。

技术实现思路

[0009]本专利技术提供络塞定或其药物可接受的yan在制备治疗Vsig4蛋白表达低下所引起的疾病的药物中的应用，所述疾病包括但不限于以下疾病：多发性硬化症、心血管疾病、神经退行性疾病和代谢疾病、结肠炎、肺纤维化、肾纤维化、肝纤维化、哮喘、皮肤病、肿瘤、自身免疫性脑脊髓炎、微生物感染、重症病毒性肝炎等。
[0010]本专利技术通过建立博来霉素诱导的特发性肺纤维化小鼠模型，利用转录组学检测Vsig4表达，系统筛选本实验室的化合物库，意外地发现：络塞定具有提高Vsig4蛋白表达作用。
[0011]络塞定是一种已知化合物，其化学结构如下所示，
[0012][0013]化学名称:(2E,4S)
‑4‑
羟基
‑
3,7
‑
二甲基
‑
2,6
‑
辛二烯
‑1‑
基BETA
‑
D
‑
吡喃葡萄糖苷，英文名称:Rosiridin
[0014]CAS:100462
‑
37
‑1[0015]分子式:C16H28O7
[0016]分子量:332.39
[0017]化学性质：无色液体，可溶于甲醇、乙醇、DMSO等有机溶剂，来源于玫瑰红景天。
[0018]用途：络塞定具有提高免疫力的作用。
[0019]本专利技术所述络塞定可以使用任何一种现有技术制备，也可以从市场上购买得到，如：昆山远慕生物科技有限公司。
[0020]本专利技术发现的络塞定具有提高Vsig4蛋白表达，通过提高Vsig4表达，降低炎症反应以及降低纤维化特征蛋白TGF
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β1，
ɑ
‑
SMA的作用。
[0021]本专利技术所述络塞定药物可接受的盐，包括与有机酸或者无机酸形成的盐或者形成的络合物，本专利技术发现，这些盐或者络合物同样可以提高Vsig4的表达，所述形成的有机盐或者形成的络合物组选自：甲磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、苯磺酸盐、对甲基苯磺酸盐、萘磺酸盐、乳酸盐和苯甲酸盐；所述形成的无机盐或者形成的络合物选自：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐或磷酸盐。
[0022]本专利技术所述药物，为含有络塞定或其药用盐或者络合物的药物组合物，所述药物组合物优选可以服用的任何一种药物制剂形式，可以经过人或动物服用发挥提高Vsig4表
达的作用，所述药本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.络塞定或其药物可接受的盐在制备治疗Vsig4蛋白表达低下引发的疾病的药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，Vsig4蛋白表达低下引发的疾病选自：多发性硬化症、心血管疾病、神经退行性疾病和代谢疾病、结肠炎、肺纤维化、肾纤维化、肝纤维化、哮喘、皮肤病、肿瘤、自身免疫性脑脊髓炎、微生物感染、重症病毒性肝炎。3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述疾病选自：肺纤维化、肾纤维化、肝纤维化。4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述疾病选自：肺纤维化。5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物可接受的盐为：络塞定与有机酸或者无机酸形成的盐或络合物。6.根据权利要求5所述的应用...

【专利技术属性】
技术研发人员：王金辉，黄健，张珂，刘博，李国玉，王航宇，甘春丽，杨璐，孙仁宽，王雁丽，孙义凡，卢立娜，于思琳，
申请(专利权)人：深圳弘汇生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：