一种治疗白内障的化合物及其组合物、制备方法和医药用途技术

本发明专利技术公开了一种治疗白内障的化合物及其组合物、制备方法和医药用途，所述化合物具有式I所示结构(n为1

【技术实现步骤摘要】
一种治疗白内障的化合物及其组合物、制备方法和医药用途


[0001]本专利技术具体涉及公开了一系列黄芩苷衍生物及其制备方法、用途和质量控制方法。

技术介绍

[0002]黄芩苷是从黄芩根中提取分离出来的一种黄酮类化合物,常温下为淡黄色粉末，味苦。难溶于甲醇、乙醇、丙酮、微溶于氯仿和硝基苯、几乎不溶于水，可溶于热乙酸。遇三氯化铁显绿色，遇乙酸铅生成橙色的沉淀。溶于碱及氨水初显黄色，不久则变为黑棕色。具有显著的生物活性，具有抑菌、利尿、抗炎、降胆固醇、抗血栓形成、缓解哮喘、泻火解毒、止血、安胎、抗变态反应及解痉作用，也为哺乳动物肝脏涎酶的特异性抑制剂，具有调节某些疾病的作用，也具有较强的抗癌反应生理效能。主要用于治疗湿温，暑温胸闷呕吐，湿热痞满、泻痢黄疸、肺热咳嗽、高热烦渴、血热吐、痈肿疮毒,胎动不安症。另外黄芩苷还能吸收紫外线，清除氧自由基和抑制黑色素的生成，是一种很好的功能性美容化妆品原料。
[0003]黄芩苷的化学结构如下：
[0004][0005]本专利技术人在对其结构改造过程中，通过对不同活性的筛选，意外发现，黄芩苷聚乙二醇酯类化合物具有显著的治疗白内障的作用，进一步通过合成工艺研究、组合物和活性评价研究，建立了黄芩苷聚乙二醇酯的合成工艺，并对其中的化合物建立了含量测定方法，以提高提取物工艺参数的优化和标定提取物的质量。

技术实现思路

[0006]本专利技术所要解决的技术问题是，专利技术治疗白内障的有效成分，建立其合成工艺，进而评价其预防和治疗白内障的作用，建立其质量控制方法。/>[0007]我们合成了大量黄芩苷的衍生物，并不同药理活性进行了筛选，意外地发现以D
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半乳糖所致大鼠白内障模型，黄芩苷聚乙二醇酯类衍生物可有效预防和治疗白内障。
[0008]为此，本专利技术提供一种通式I所示结构的化合物：
[0009][0010]其中n为1～50。
[0011]优选的，其中n为1～10。
[0012]更优选的，其中n为1～5。
[0013]最优选的，其中n为1～2。
[0014]最优选的具体化合物为：黄芩苷乙氧乙酯。
[0015]本专利技术进一步提供通式I所示化合物在制备治疗白内障的药物中的应用，所述白内障是晶状体混浊性疾病。
[0016]本专利技术进一步提供通式I所示化合物的制备方法，所述方法，包括以下步骤：
[0017]1)黄芩苷钠盐的制备
[0018]取黄芩苷混悬水中，搅拌形成混悬液，搅拌下各加入碳酸钠等有机钠盐或无机酸钠盐或氢氧化钠反应；反应后，滴加无水乙醇等有机溶剂，沉淀，抽滤，沉淀用结晶溶剂洗涤，继续用有机溶剂重结晶，干燥，得黄芩苷钠盐。
[0019]其中，2
‑
溴乙基乙醚类化合物，聚合度n＝1
‑
50；有机钠盐包括甲醇钠、乙醇钠、酒石酸钠、邻苯二甲酸钠、枸橼酸钠等，无机酸钠包括碳酸钠、碳酸氢钠、硫酸钠、磷酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠等；反应温度为室温反应或者加热反应，优化温度为室温
‑
80℃，最优条件为室温；反应时间10min
‑
2天，优化为0.1
‑
8小时，最优为0.1
‑
0.7小时；反应沉淀用有机溶剂为无水乙醇、含水乙醇、甲醇、丙醇、丙酮等，优化为无水乙醇、含水乙醇；重结晶用有机溶剂为无水乙醇、含水乙醇、甲醇、丙醇、丙酮及他们的混合溶剂等，优化为无水乙醇、含水乙醇；重结晶温度为0
‑
80℃，优化温度为0℃
‑
室温，最优条件为0℃(冰水浴)。
[0020]2)黄芩苷衍生物的制备
[0021]称取黄芩苷钠盐，加入DMF等有机溶剂溶解，加入2
‑
溴乙基乙醚类化合物于反应液中，反应后，在反应液中倒入水，再加入乙酸乙酯等有机溶剂适量，于冰水浴静置9h，4℃静置6h，析出结晶，结晶抽滤，用结晶溶剂洗涤，继续用有机溶剂重结晶，干躁，得黄芩苷衍生物。
[0022]其中，反应用有机溶剂包括二氯甲烷、氯仿，二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、四氢呋喃(TMF)、乙酸乙酯、丙酮等，优化为二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、四氢呋喃(TMF)；反应温度为室温反应或者加热反应，优化温度为室温
‑
160℃，最优条件为60
‑
120℃；反应时间10min
‑
2天，优化为2
‑
12小时，最优为6
‑
10小时；反应液加水量为反应液的2
‑
50倍，优化为8
‑
20倍，最优为10
‑
15倍；反应液结晶用有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、正丁醇等，优化为乙酸乙酯；反应液结晶用有机溶剂加入量为反应液的0.1
‑
20
倍，优化为0.2
‑
5倍，最优为0.5
‑
2倍；重结晶用有机溶剂为无水乙醇、含水乙醇、甲醇、丙醇、丙酮及他们的混合溶剂等，优化为无水乙醇、含水乙醇、乙酸乙酯及他们的混合溶剂；重结晶温度为0
‑
80℃，优化温度为0℃
‑
室温，最优条件为0℃(冰水浴)。
[0023]本专利技术进一步提供第二种制备方法，所述方法，包括以下步骤：称取黄芩苷，加入DMF等有机溶剂溶解，加入2
‑
溴乙基乙醚类化合物于反应液中，反应后，在反应液中倒入水，再加入乙酸乙酯等有机溶剂适量，静置，析出结晶，结晶抽滤，用结晶溶剂洗涤，继续用有机溶剂重结晶，干躁，得黄芩苷衍生物。
[0024]其中，2
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溴乙基乙醚类化合物，聚合度n＝1
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50；反应用有机溶剂包括二氯甲烷、氯仿，二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、四氢呋喃(TMF)、乙酸乙酯、丙酮等，优化为二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、四氢呋喃(TMF)；反应温度为室温反应或者加热反应，优化温度为室温
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160℃，最优条件为60
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120℃；反应时间10min
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2天，优化为2
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12小时，最优为6
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10小时；反应液加水量为反应液的2
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50倍，优化为8
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20倍，最优为10
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15倍；反应液结晶用有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、正丁醇等，优化为乙酸乙酯；反应液结晶用有机溶剂加入量为反应液的0.1
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20倍，优化为0.2
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5倍，最优为0.5
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2倍；重结晶用有机溶剂为无水乙醇、含水乙醇、甲醇、丙醇、丙酮及他们的混合溶剂等，优化为无水乙醇、含水乙醇、乙酸乙酯及他们的混合溶剂；重结晶温度为0
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80℃，优化温度为0℃
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室温，最优条件为0℃(冰水浴)。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种通式I所示结构的化合物或其药学上可接受的盐其中n为1～50。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为1～10。3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为1～5。4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为1～2。5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为：黄芩苷乙氧乙酯。6.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)黄芩苷钠盐的制备取黄芩苷混悬水中，搅拌形成混悬液，搅拌下各加入碳酸钠等有机钠盐或无机酸钠盐或氢氧化钠反应；反应后，滴加无水乙醇等有机溶剂，沉淀，抽滤，沉淀用结晶溶剂洗涤，继续用有机溶剂重结晶，干燥，得黄芩苷钠盐；其中，2
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溴乙基乙醚类化合物，聚合度n＝1
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50；有机钠盐包括甲醇钠、乙醇钠、酒石酸钠、邻苯二甲酸钠、枸橼酸钠等，无机酸钠包括碳酸钠、碳酸氢钠、硫酸钠、磷酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠等；反应温度为室温反应或者加热反应，优化温度为室温
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80℃，最优条件为室温；反应时间10min
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2天，优化为0.1
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8小时，最优为0.1
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0.7小时；反应沉淀用有机溶剂为无水乙醇、含水乙醇、甲醇、丙醇、丙酮等，优化为无水乙醇、含水乙醇；重结晶用有机溶剂为无水乙醇、含水乙醇、甲醇、丙醇、丙酮及他们的混合溶剂等，优化为无水乙醇、含水乙醇；重结晶温度为0
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80℃，优化温度为0℃
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室温，最优条件为0℃(冰水浴)；2)黄芩苷衍生物的制备称取黄芩苷钠盐，加入DMF等有机溶剂溶解，加入2
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溴乙基乙醚类化合物于反应液中，反应后，在反应液中倒入水，再加入乙酸乙酯等有机溶剂适量，于冰水浴静置9h，4℃静置6h，析出结晶，结晶抽滤，用结晶溶剂洗涤，继续用有机溶剂重结晶，干躁，得黄芩苷衍生物；其中，反应用有机溶剂包括二氯甲烷、氯仿，二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、四氢呋喃(TMF)、乙酸乙酯、丙酮等，优化为二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、四氢呋喃(TMF)；反应温度为室温反应或者加热反应，优化温度为室温
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160℃，最优条件为60℃
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120℃；反应时间10min
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2天，优化为2
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12小时，最优为6
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10小时；反应液加水量为反应液的2
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50倍，优化为8
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20倍，最优为10
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15倍；反应液结晶用有机溶剂为乙酸乙酯...

【专利技术属性】
技术研发人员：王金辉，黄健，李春莉，杨璐，张珂，姚红，孙义凡，甘春丽，孙仁宽，王雁丽，卢立娜，
申请(专利权)人：深圳弘汇生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：