用于治疗与STING活性有关的疾病的化合物和组合物制造技术

本发明专利技术提供了抑制(例如拮抗)干扰素基因刺激物(STING)的化学实体(例如化合物或该化合物的药学上可接受的盐和/或水合物和/或共晶体和/或药物组合)。所述化学实体可用于例如治疗其中STING激活(例如，STING信号转导)增加(例如，过度)导致对象(例如人)的病状、疾病或病症(例如癌症)的病态/或症状和/或进展的病状、疾病或病症。本发明专利技术还提供了包含该化学实体的组合物以及使用和制备该组合物的方法。体的组合物以及使用和制备该组合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗与STING活性有关的疾病的化合物和组合物
[0001]优先权声明
[0002]本申请要求于2018年7月3日提交的美国临时申请62/693,878和2019年6月13日提交的美国临时申请62/861,078的权益，这些申请以其全部内容通过引用纳入本文。


[0003]本专利技术提供了抑制(例如拮抗)干扰素基因刺激物(STING)的化学实体(例如化合物或该化合物的药学上可接受的盐和/或水合物和/或共晶体和/或药物组合)。所述化学实体可用于例如治疗其中STING激活(例如，STING信号转导)增加(例如，过度)导致对象(例如人)的病状、疾病或病症(例如癌症)的病态/或症状和/或进展的病状、疾病或病症。本专利技术还提供了包含该化学实体的组合物以及使用和制备该组合物的方法。

技术介绍

[0004]STING，也称为跨膜蛋白173(TMEM173)和MPYS/MITA/ERIS，是在人体中由TMEM173基因编码的蛋白。STING已显示在先天免疫中起作用。当细胞感染细胞内病原体(例如病毒，分枝杆菌和细胞内寄生虫)时，STING会诱导I型干扰素产生。由STING介导的I型干扰素以自分泌和旁分泌方式保护感染的细胞和附近细胞免受局部感染。
[0005]STING途径在介导胞质DNA的识别中至关重要。在这种情况下，STING是一种定位于内质网(ER)的跨膜蛋白，它充当由dsDNA结合后cGAS产生的2
’
,3
’
环状GMP
‑
AMP(以下简称cGAMP)的第二信使受体。此外，STING还可以用作细菌环状二核苷酸(CDN)和小分子激动剂的主要模式识别受体。内源性或原核CDN的识别通过STING的羧基末端结构域进行，面向细胞质并产生由STING同型二聚体形成的V形结合袋。配体诱导的STING激活会触发其重新定位到高尔基体，这是促进STING与TBK1相互作用必不可少的过程。反过来，这种蛋白质复合物通过转录因子IRF
‑
3发出信号，从而诱导I型干扰素(IFN)和其他共同调节的抗病毒因子。此外，显示STING会触发NF
‑
κB和MAP激酶激活。信号转导启动后，STING迅速降解，这在终止炎症反应中很重要。
[0006]STING的过度激活与单基因自身炎性病症的子集有关，即所谓的I型干扰素病。这些疾病的例子包括称为婴儿期发作的STING相关血管病(SAVI)的临床综合征，它是由TMEM173(STING的基因名称)中的功能获得性突变引起的。此外，STING参与了艾卡迪－古蒂雷斯综合征(Aicardi
‑
Gouti
è
res Syndrome，AGS)的发病机制和遗传形式的狼疮。与SAVI不同，在AGS中，核酸代谢失调是连续的先天免疫激活的基础。除了这些遗传疾病外，新出现的证据表明STING在一系列与炎症相关的疾病(如系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎和癌症)中具有更普遍的致病作用。因此，对STING信号通路的基于小分子的药理干预在治疗多种疾病方面具有巨大潜力。
[0007]专利技术概述
[0008]本专利技术提供了抑制(例如拮抗)干扰素基因刺激物(STING)的化学实体(例如化合物或该化合物的药学上可接受的盐和/或水合物和/或共晶体和/或药物组合)。所述化学实
体可用于例如治疗其中STING激活(例如，STING信号转导)增加(例如，过度)导致对象(例如人)的病状、疾病或病症(例如癌症)的病态/或症状和/或进展的病状、疾病或病症。本专利技术还提供了包含该化学实体的组合物以及使用和制备该组合物的方法。
[0009]STING的“拮抗剂”包括在蛋白质水平上直接结合或修饰STING使得STING的活性降低的化合物，例如通过抑制、阻断或减弱激动剂介导的应答，改变分布或其他方式。STING拮抗剂包括干扰或抑制STING信号转导的化学实体。
[0010]一方面，本公开的特征在于式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
[0011][0012](I)
[0013]其中，Y1、Y2、X、Z、W、Q和A如本文任何地方所定义。
[0014]一方面，本专利技术提供了药物组合物，其包括本文所述的化学实体(例如，本文一般或具体描述的化合物或其药学上可接受的盐或包含其的组合物)和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
[0015]一方面，本专利技术提供了抑制(例如拮抗)STING活性的方法，包括使STING与本文所述的化学实体(例如本文一般或具体描述的化合物或其药学上可接受的盐或包含其的组合物)接触。方法包括体外方法，例如使包含一个或多个包含STING的细胞(例如先天免疫细胞，例如肥大细胞，巨噬细胞，树突状细胞(DC)和自然杀伤细胞)的样品与化学实体接触。方法还可以包括体内方法；例如，将化学实体给予患有疾病的对象(例如，人)，所述疾病中STING信号转导增加(例如，过度)从而导致该疾病的病理和/或症状和/或进展。
[0016]在一方面，本专利技术提供了治疗通过拮抗STING而改善的病状、疾病或病症的方法，其中，STING激活(例如，STING信号传导)增加(例如，过度)导致对象(例如，人)的病状、疾病或病症(例如癌症)的病态/或症状和/或进展。该方法包括向需要这种治疗的对象给予有效量的本文所述的化学实体(例如，本文一般或具体描述的化合物或其药学上可接受的盐或包含其的组合物)。
[0017]另一方面，本专利技术提供了治疗癌症的方法，包括向需要这种治疗的对象给予有效量的本文所述的化学实体(例如，本文一般或具体描述的化合物或其药学上可接受的盐或包含其的组合物)。
[0018]在另一方面，本专利技术提供了治疗其他与STING相关的疾病的方法，例如，I型干扰素病(例如，婴儿期发作的STING相关血管病(SAVI))，艾卡迪－古蒂雷斯综合征(Aicardi
‑
Gouti
è
res Syndrome，AGS)，遗传形式的狼疮，以及炎症相关疾病，例如系统性红斑狼疮和类风湿关节炎。该方法包括向需要这种治疗的对象给予有效量的本文所述的化学实体(例如，本文一般或具体描述的化合物或其药学上可接受的盐或包含其的组合物)。
[0019]在另一方面，本专利技术提供了抑制有需要的对象中STING依赖性I型干扰素产生的方法，包括给予对象有效量的本文所述的化学实体(例如，本文一般或具体描述的化合物或其
药学上可接受的盐或包含其的组合物)。
[0020]在另一方面，本专利技术提供了治疗疾病的方法，其中STING激活(例如，STING信号转导)增加(例如，过度)导致疾病的病态/或症状和/或进展。该方法包括向需要这种治疗的对象给予有效量的本文所述的化学实体(例如，本文一般或具体描述的化合物或其药学上可接受的盐或包含其的组合物)。
[0021]在另一方面，本专利技术提供了治疗方法，包括给予对象有效量的本文所述的化学实体(例如，本文一般或具体描述的化合物或其药学上可接受的盐或包含其的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：Z独立地选自CR1和N；X独立地选自：O、S、N、NR2、CR1、CR3和NR3；每个是单键或双键，条件是包含Y1、Y2、X和Z的环是杂芳基；每个Y1和Y2独立地选自：O、S、CR1、CR3、NR2和N，(在一些实施方案中，条件是如果X不是CR3或NR3，则Y1和Y2中的一个独立地是CR3；以及如果X是CR3或NR3，则Y1和Y2都不是CR3)；W选自：(i)C(＝O)；(ii)C(＝S)；(iii)S(O)1‑2；(iv)C(＝NR
d
)；(v)C(＝NH)；(vi)C(＝C
‑
NO2)；(vii)S(O)N(R
d
)；和(viii)S(O)NH；Q
‑
A根据以下(A)或(B)的定义：(A)Q是NH、O或CH2，以及A是：(i)
‑
(Y
A1
)
n
‑
Y
A2
，其中：
·
n是0或1；
·
Y
A1
是C1‑6亚烷基，其任选地被1
‑
6个R
a
取代；以及
·
Y
A2
是：(a)C3‑
20
环烷基，其任选地被1
‑
4个R
b
取代，(b)C6‑
20
芳基，其任选地被1
‑
4个R
c
取代；(c)包含5
‑
20个环原子的杂芳基，其中1
‑
4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(R
d
)、O和S，以及其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1
‑
4个独立选择的R
c
取代，或者(d)包含3
‑
16个环原子的杂环基，其中1
‑
3个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(R
d
)和O，以及其中一个或多个杂环基环碳原子任选地被1
‑
4个独立选择的R
b
取代，或者(ii)
‑
Z1‑
Z2‑
Z3，其中：
·
Z1是C1‑3亚烷基，其任选地被1
‑
4个R
a
取代；
·
Z2是
–
N(H)
‑
、
‑
N(R
d
)
‑
、
‑
O
‑
或
–
S
‑
；以及
·
Z3是C2‑7烷基，其任选地被1
‑
4个R
a
取代；或者(iii)C1‑
10
烷基，任选地被1
‑
6个独立选择的R
a
取代；或者(B)Q和A一起形成：其中表示与W的连接点；以及E为包括3
‑
16个环原子的杂环基，其中，除存在的氮原子外，0
‑
3个额外的环原子为杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(R
d
)和O，以及其中一个或多个杂环基环碳原子任选被1
‑
4个独立选择的R
b
取代，每个R1独立地选自：H，卤素，氰基，任选地被1
‑
2个R
a
取代的C1‑6烷基，C2‑6烯基，C2‑6炔基，C1‑4卤代烷基，C1‑4烷氧基，C1‑4卤代烷氧基，
‑
S(O)1‑2(C1‑4烷基)，
‑
NR
e
R
f
，
–
OH，氧代，
‑
S(O)1‑2(NR
’
R”)，
‑
C1‑4硫代烷氧基，
‑
NO2，
‑
C(＝O)(C1‑4烷基)，
‑
C(＝O)O(C1‑4烷基)，
‑
C(＝O)OH，和
‑
C(＝O)N(R
’
)(R”)；R2选自：(i)C1‑6烷基，其任选地被1
‑
2个独立选择的R
a
取代；(ii)C3‑6环烷基；(iii)包括3
‑
10个环原子的杂环基，其中1
‑
3个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(R
d
)和O；(iv)
‑
C(O)(C1‑4烷基)；(v)
‑
C(O)O(C1‑4烷基)；(vi)
‑
CON(R
’
)(R”)；(vii)
‑
S(O)1‑2(NR
’
R”)；(viii)
‑
S(O)1‑2(C1‑4烷基)；(ix)
‑
OH；(x)C1‑4烷氧基；和(xi)H；R3是：(i)
‑
(U1)
q
‑
U2，其中：
·
q是0或1；
·
U1是C1‑6亚烷基，其任选地被1
‑
6个R
a
取代；以及
·
U2是：(a)C3‑
12
环烷基，其任选地被1
‑
4个R
b
取代，(b)C6‑
10
芳基，其任选地被1
‑
4个R
c
取代；(c)包含5
‑
20个环原子的杂芳基，其中1
‑
4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(R
d
)、O和S，以及其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1
‑
4个独立选择的R
c
取代，或者(d)包含3
‑
12个环原子的杂环基，其中1
‑
3个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(R
d
)和O，以及其中一个或多个杂环基环碳原子任选地被1
‑
4个独立选择的R
b
取代，或者
(ii)C1‑
10
烷基，其任选地被1
‑
6个独立选择的R
a
取代；每次出现的R
a
独立地选自：
–
OH；
‑
F；
‑
Cl；
‑
Br；
–
NR
e
R
f
；C1‑4烷氧基；C1‑4卤代烷氧基；
‑
C(＝O)O(C1‑4烷基)；
‑
C(＝O)(C1‑4烷基)；
‑
C(＝O)OH；
‑
CON(R
’
)(R”)；
‑
S(O)1‑2(NR
’
R”)；
‑
S(O)1‑2(C1‑4烷基)；氰基；和任选地被1
‑
4个独立选择的C1‑4烷基取代的C3‑6环烷基；每次出现的R
b
独立地选自：任选地被1
‑
6个独立选择的R
a
取代的C1‑
10
烷基；C1‑4卤代烷基；
–
OH；氧代；
‑
F；
‑
Cl；
‑
Br；
–
NR
e
R
f
；C1‑4烷氧基；C1‑4卤代烷氧基；
‑
C(＝O)(C1‑4烷基)；
‑
C(＝O)O(C1‑4烷基)；
‑
C(＝O)OH；
‑
C(＝O)N(R
’
)(R”)；
‑
S(O)1‑2(NR
’
R”)；
‑
S(O)1‑2(C1‑4烷基)；氰基；任选地被1
‑
4个独立选择的C1‑4烷基取代的C6‑
10
芳基；和任选地被1
‑
4个独立选择的C1‑4烷基取代的C3‑6环烷基；每次出现的R
c
独立地选自：(i)卤素；(ii)氰基；(iii)任选地被1
‑
6个独立选择的R
a
取代的C1‑
10
烷基；(iv)C2‑6烯基；(v)C2‑6炔基；(vi)C1‑4卤代烷基；(vii)C1‑4烷氧基；(viii)C1‑4卤代烷氧基；(ix)任选地被1
‑
4个独立选择的C1‑4烷基取代的
‑
(C0‑3亚烷基)
‑
C3‑6环烷基；(x)
‑
(C0‑3亚烷基)
‑
杂环基，其中，所述杂环基包括3
‑
16个环原子，其中1
‑
3个环原子是杂原子，各自独立地选自：N、N(H)、N(R
d
)和O；(xi)
‑
S(O)1‑2(C1‑4烷基)；(xii)
‑
NR
e
R
f
；(xiii)
–
OH；(xiv)
‑
S(O)1‑2(NR
’
R”)；(xv)
‑
C1‑4硫代烷氧基；(xvi)
‑
NO2；(xvii)
‑
C(＝O)(C1‑4烷基)；(xviii)
‑
C(＝O)O(C1‑4烷基)；(xix)
‑
C(＝O)OH；和(xx)
‑
C(＝O)N(R
’
)(R”)；R
d
选自下组：C1‑6烷基；C3‑6环烷基；
‑
C(O)(C1‑4烷基)；
‑
C(O)O(C1‑4烷基)；
‑
CON(R
’
)(R”)；
‑
S(O)1‑2(NR
’
R”)；
‑
S(O)1‑2(C1‑4烷基)；
‑
OH；和C1‑4烷氧基；每次出现的R
e
和R
f
独立地选自：H；C1‑6烷基；C1‑6卤代烷基；C3‑6环烷基；
‑
C(O)(C1‑4烷基)；
‑
C(O)O(C1‑4烷基)；
‑
CON(R
’
)(R”)；
‑
S(O)1‑2(NR
’
R”)；
‑
S(O)1‑2(C1‑4烷基)；
‑
OH；和C1‑4烷氧基；或者R
e
和R
f
与它们各自连接的氮原子一起形成包含3
‑
8个环原子的环，其中所述环包含：(a)1
‑
7个环碳原子，每个碳原子被1
‑
2个独立地选自H和C1‑3烷基的取代基取代；(b)0
‑
3个环杂原子(除了与R
’
和R”相连的氮原子外)，它们各自独立地选自N(R
d
)、O和S；以及每次出现的R
’
和R”独立地选自：H和C1‑4烷基；或者R
’
和R”与它们各自连接的氮原子一
起形成包含3
‑
8个环原子的环，其中所述环包含：(a)1
‑
7个环碳原子，每个碳原子被1
‑
2个独立地选自H和C1‑3烷基的取代基取代；(b)0
‑
3个环杂原子(除了与R
’
和R”相连的氮原子外)，它们各自独立地选自N(R
d
)、O和S。2.如权利要求1所述的化合物，其中，X是NR2。3.如权利要求1
‑
2中任一项所述的化合物，其中，Y2独立地是CR3。4.如权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物，其中，Y1独立地选自：N和CR1(例如，CH)。5.如权利要求1
‑
2中任一项所述的化合物，其中，Y2独立地是CR1(例如，CH)或N。6.如权利要求1所述的化合物，其中，X是NR3。7.如权利要求1
‑
2中任一项所述的化合物，其中，Y1和Y2中的1
‑
2个独立地是CR1。8.如权利要求1
‑
2和6
‑
7中任一项所述的化合物，其中，每个Y1和Y2是独立选择的CR1。9.如权利要求1
‑
2和6
‑
7中任一项所述的化合物，其中，Y1和Y2中的一个是独立选择的CR1；Y1和Y2中的另一个是N。10.如权利要求1
‑
2中任一项所述的化合物，其中，X独立地是CR1(例如，CH)或N。11.如权利要求1
‑
2和10中任一项所述的化合物，其中，Y1和Y2中的一个是O，并且Y1和Y2中剩余的一个是CR3；或者其中，Y1和Y2中的一个是S，并且Y1和Y2中剩余的一个是CR3。12.如权利要求1
‑
11中任一项所述的化合物，其中，Z是CR1。13.如权利要求1
‑
11中任一项所述的化合物，其中，Z是N。14.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物具有下式：(在某些实施方案中，每次出现的R1独立地选自H、卤素和C1‑3烷基；例如，一次或两次出现为H；或一次出现为H，另一次为卤素；或一次出现为H，另一次是C1‑3烷基)。15.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物具有下式：(在某些实施方案中，每次出现的R1独立地选自H、卤素和C1‑3烷基；例如，一次或两次出现为H；或一次出现为H，另一次是卤素；或者一次出现是H，另一次是C1‑3烷基；或者一次出现是H；或者一次出现是卤素；或者一次出现是C1‑3烷基)。16.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物具有下式：(在某些实施方案中，每次出现的R1独立地
选自H、卤素和C1‑3烷基；例如，一次或两次出现为H；或一次出现为H，另一次是卤素；或者一次出现是H，另一次是C1‑3烷基；或者一次出现是H；或者一次出现是卤素；或者一次出现是C1‑3烷基)。17.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物具有下式：(在某些实施方案中，每次出现的R1独立地选自H、卤素和C1‑3烷基；例如，一次或两次出现为H；或一次出现为H，另一次是卤素；或者一次是H，另一次是C1‑3烷基；或者一次是H；或者一次出现是卤素；或者一次出现是C1‑3烷基)。18.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物具有下式：所述化合物具有下式：(例如，X＝CR1；或者X＝N)(在某些实施方案中，每次出现的R1独立地选自H、卤素和C1‑3烷基；例如，一次或两次出现为H；或一次出现为H，另一次是卤素；或者一次出现是H，另一次是C1‑3烷基；或者一次出现是H；或者一次出现是卤素；或者一次出现是C1‑3烷基)。19.如权利要求1
‑
18中任一项所述的化合物，其中，每个R1独立地选自：H，卤素，氰基，任选地被1
‑
2个R
a
取代的C1‑6烷基，C1‑4卤代烷基，C1‑4烷氧基和C1‑4卤代烷氧基。20.如权利要求1
‑
19中任一项所述的化合物，其中，每个R1独立地选自：H，卤素，氰基，任选地被1
‑
2个R
a
取代的C1‑3烷基和C1‑4卤代烷基。21.如权利要求1
‑
20中任一项所述的化合物，其中，R2独立地选自：H，C1‑6烷基，C(O)(C1‑4烷基)和
‑
C(O)O(C1‑4烷基)(例如，R2是H)。22.如权利要求1
‑
21中任一项所述的化合物，其中，R3是
‑
(U1)
q
‑
U2。23.如权利要求1
‑
22中任一项所述的化合物，其中，q是1。24.如权利要求1
‑
23中任一项所述的化合物，其中，U1是C1‑3亚烷基(例如，CH2)。25.如权利要求1
‑
22中任一项所述的化合物，其中，q是0。26.如权利要求1
‑
25中任一项所述的化合物，其中，U2是C6‑
10
芳基，其任选地被1
‑
4个R
c
取代。27.如权利要求1
‑
26中任一项所述的化合物，其中，U2是苯基，其任选地被1
‑
2个R
c
取代。28.如权利要求1
‑
26中任一项所述的化合物，其中，U2是苯基，其任选地被1个R
c
取代。29.如权利要求1
‑
25和28中任一项所述的化合物，其中，U2是包含5
‑
10个环原子的杂芳基，其中1
‑
4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(R
d
)、O和S，以及其中一个或多个
杂芳基环碳原子任选地被1
‑
4个独立选择的R
c
取代。30.如权利要求1
‑
25和28
‑
29中任一项所述的化合物，其中，U2是包含5
‑
6个环原子的杂芳基，其中1
‑
3个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(R
d
)、O和S，以及其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1
‑
2个独立选择的R
c
取代。31.如权利要求1
‑
25和30中任一项所述的化合物，其中，U2选自：嘧啶基(例如嘧啶
‑2‑
基)，噻吩基(例如2
‑
噻吩基)，噻唑基(例如2
‑
噻唑基)，吡啶基(例如2
‑
吡啶基)和噁唑基(例如3
‑
异噁唑基)，它们各自任选地被1
‑
2个独立选择的R
c
取代。32.如权利要求26
‑
31中任一项所述的化合物，其中，每次出现的U2的R
c
取代基独立地选自：卤素(例如Cl或F)，氰基，任选被1
‑
2个独立选择的R
a
取代的C1‑6烷基，C1‑4卤代烷基，OH，C1‑4烷氧基和C1‑4卤代烷基。33.如权利要求1
‑
25中任一项所述的化合物，其中，U2是包含4
‑
10个环原子的杂环基，其中1
‑
3个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(R
d
)和O，以及其中一个或多个杂环基环碳原子任选地被1
‑
4个独立选择的R
b
取代(例如，U2是四氢呋喃基)。34.如权利要求1
‑
25中任一项所述的化合物，其中，U2是C3‑
20
环烷基，其任选地被1
‑
3个R
b
取代(例如，U2是环丙基)。35.如权利要求33
‑
34中任一项所述的化合物，其中，每次出现的U2的R
b
取代基独立地选自：F，Cl，Br，氰基，任选被1
‑
2个独立选择的R
a
取代的C1‑6烷基，C1‑4卤代烷基，OH，C1‑4烷氧基和C1‑4卤代烷基。36.如权利要求1
‑
22中任一项所述的化合物，其中，U2如权利要求26
‑
28和32中所定义；并且q为0。37.如权利要求1
‑
22中任一项所述的化合物，其中，U2如权利要求29
‑
32中所定义；并且q为0。38.如权利要求1
‑
22中任一项所述的化合物，其中，U2如权利要求33和35中所定义；并且q为0。39.如权利要求1
‑
22中任一项所述的化合物，其中，U2如权利要求34
‑
35中所定义；并且q为1。40.如权利要求1
‑
21中任一项所述的化合物，其中，R3是C1‑
10
烷基，其任选地被1
‑
4个独立选择的R
a
取代(例如，R3是三氟甲基或甲氧基甲基)。41.如权利要求1
‑
21中任一项所述的化合物，其中，R3选自：任选地被1
‑
3个独立选择的Br、Cl、F或C1‑4烷氧基取代的C1‑6烷基(例如，R3是CF3或甲氧基甲基)。42.如权利要求1
‑
41中任一项所述的化合物，其中，W选自：(i)C(＝O)；(ii)C(＝S)；(iv)C(＝NR
d
)(e.g.,C(＝NBoc))；和(v)C(＝NH)。43.如权利要求1
‑
42中任一项所述的化合物，其中，W是C(＝O)。44.如权利要求1
‑
43中任一项所述的化合物，其中，W是C(＝S)，C(＝NH)或C(＝NR
d
)。45.如权利要求1
‑
44中任一项所述的化合物，其中，Q和A根据(A)的定义。46.如权利要求1
‑
45中任一项所述的化合物，其中，Q是NH。47.如权利要求1
‑
46中任一项所述的化合物，其中，A是
‑
(Y
A1
)
n
‑
Y
A2
。48.如权利要求1
‑
47中任一项所述的化合物，其中，n是0。49.如权利要求1
‑
47中任一项所述的化合物，其中，n是1。
50.如权利要求1
‑
47和49中任一项所述的化合物，其中，Y
A1
是C1‑3亚烷基(例如，Y是CH2或CH2CH2)。51.如权利要求1
‑
50中任一项所述的化合物，其中，Y
A2
是C6‑
20
芳基，其任选地被1
‑
4个R
c
取代。52.如权利要求1
‑
51中任一项所述的化合物，其中，Y
A2
是C6‑
10
芳基，其任选地被1
‑
3个R
c
取代。53.如权利要求1
‑
52中任一项所述的化合物，其中，其中，Y
A2
是苯基，其任选地被1
‑
3个R
c
取代。54.如权利要求1
‑
53中任一项所述的化合物，其中，其中，Y
A2
是苯基，其任选地被1
‑
2个R
c
取代。55.如权利要求54所述的化合物，其中，Y
A2
是在对位被R
c
取代的苯基。56.如权利要求1
‑
50中任一项所述的化合物，其中，Y
A2
是包含5
‑
20个环原子的杂芳基，其中1
‑
4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(R
d
)、O和S，以及其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1
‑
4个独立选择的R
c
取代。57.如权利要求1
‑
50和56中任一项所述的化合物，其中，Y
A2
是包含5
‑
10个环原子的杂芳基，其中1
‑
4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(R
d
)、O和S，以及其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1
‑
4个独立选择的R
c
取代。58.如权利要求1
‑
50和56
‑
57中任一项所述的化合物，其中，Y
A2
是包含5
‑
10个环原子的杂芳基，其中1
‑
4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)和N(R
d
)，以及其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1
‑
3个独立选择的R
c
取代。59.如权利要求1
‑
50和56
‑
58中任一项所述的化合物，其中，Y
A2
是包含5
‑
10个环原子的杂芳基，其中1
‑
3个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)和N(R
d
)，以及其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1
‑
2个独立选择的R
c
取代。60.如权利要求1
‑
50和56
‑
59中任一项所述的化合物，其中，Y
A2
是包含6
‑
10个环原子的杂芳基，其中1
‑
2个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)和N(R
d
)，以及其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1
‑
2个独立选择的R
c
取代。61.如权利要求1
‑
50和56
‑
60中任一项所述的化合物，其中，Y
A2
是喹啉基或四氢喹啉基，其任选地被1
‑
2个独立选择的R
c
取代(例如未取代)。62.如权利要求51
‑
61中任一项所述的化合物，其中，每次出现的Y
A2
的R
c
取代基独立地选自：(iii)任选地被1
‑
6个独立选择的R
a
取代的C1‑
10
烷基；(ix)任选地被1
‑
4个独立选择的C1‑4烷基取代的
‑
(C0‑3亚烷基)
‑
C3‑6环烷基；和(x)
‑
(C0‑3亚烷基)
‑
杂环基，其中，所述杂环基包括3
‑
16个环原子，其中1
‑
3个环原子是杂原子，各自独立地选自：N、N(H)、N(R
d
)和O。63.如权利要求51
‑
62中任一项所述的化合物，其中，每次出现的Y
A2
的R
c
取代基独立地是任选地被1
‑
6个独立选择的R
a
取代的C1‑6烷基。64.如权利要求51
‑
63中任一项所述的化合物，其中，Y
A2
的R
c
取代基独立地选自：任选地被卤素(例如F)取代的C1‑6烷基，C1‑4烷氧基和/或NR
e
R
f
。65.如权利要求64所述的化合物，其中，Y
A2
的R
c
取代基独立地是未取代的C1‑6烷基(例
如，正丁基)，乙氧基甲基，CH2NHCH2CF3和CH2CF2CH2CH3。66.如权利要求1
‑
48和51
‑
65中任一项所述的化合物，其中，A选自：67.如权利要求51
‑
62中任一项所述的化合物，其中，每次出现的Y
A2
的R
c
取代基独立地选自：(ix)任选地被1
‑
4个独立选择的C1‑4烷基取代的
‑
(C0‑3亚烷基)
‑
C3‑6环烷基；和(x)
‑
(C0‑3亚烷基)
‑
杂环基，其中，所述杂环基包括3
‑
16个环原子，其中1
‑
3个环原子是杂原子，各自独立地选自：N、N(H)、N(R
d
)和O。68.如权利要求51
‑
62和67中任一项所述的化合物，其中，每次出现的Y
A2
的R
c
取代基独立地选自：(ix)任选地被1个独立选择的C1‑4烷基取代的
‑
(C1亚烷基)
‑
C3‑6环烷基；和(x)
‑
杂环基，其中，所述杂环基包括6个环原子，其中1个环原子是杂原子，各自独立地选自：N、N(H)、N(R
d
)和O。69.如权利要求68所述的化合物，其中，每次出现的Y
A2
的R
c
取代基独立地选自：70.如权利要求1
‑
48，51
‑
61和67
‑
69中任一项所述的化合物，其中，A选自：71.如权利要求1
‑
48中任一项所述的化合物，其中，Y
A2
是C3‑
20
环烷基，其任选地被1
‑
4个R
b
取代。72.如权利要求1
‑
49中任一项所述的化合物，其中，Y
A2
是包含3
‑
12个环原子的杂环基，其中1
‑
3个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(R
d
)和O，以及其中一个或多个杂环基环碳原子任选地被1
‑
4个独立选择的R
b
取代。73.如权利要求71
‑
72中任一项所述的化合物，其中，每次出现的Y
A2
的R
b
取代基选自：任选地被1
‑
6个独立选择的R
a
取代的C1‑
10
烷基；C1‑4卤代烷基；
‑
OH；氧代；
‑
F；
‑
Cl；
‑
Br；C1‑4烷氧基；C1‑4卤代烷氧基；和任选地被1
‑
4个独立选择的C1‑4烷基取代的C3‑6环烷基。74.如权利要求71
‑
73中任一项所述的化合物，其中，每次出现的Y
A2
的R
b
取代基选自：任选地被1
‑
6个独立选择的R
a
取代的C1‑
10
烷基和C1‑4卤代烷基。75.如权利要求71
‑
74中任一项所述的化合物，其中，每次出现的Y
A2
的R
b
取代基选自：任选地被1
‑
2个独立选择的R
a
取代的C1‑6烷基。76.如权利要求71
‑
75中任一项所述的化合物，其中，每次出现的Y
A2
的R
b
取代基选自未取代的C1‑6烷基(例如丁基，例如正丁基)。77.如权利要求1
‑
48，71和73
‑
76中任一项所述的化合物，其中，A选自：
78.如权利要求1
‑
48，71和73
‑
77中任...

【专利技术属性】
技术研发人员：W，
申请(专利权)人：艾福姆德尤股份有限公司，
类型：发明
国别省市：