【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开的特征在于抑制(例如拮抗)干扰素基因刺激物(sting)的化学实体(例如化合物或者该化合物的药学上可接受的盐和/或水合物和/或共晶和/或药物组合)。所述化学实体可用于例如治疗某些病症、疾病或障碍，在这些病症、疾病或障碍中，sting活化(例如，sting信号转导)的增加(例如，过度)导致了对象(例如人)的病症、疾病或障碍(例如癌症)的病理学/或症状和/或进展。本公开的特征还在于包含该化学实体的组合物及其使用和制备方法。
技术介绍
1、sting也称为跨膜蛋白173(tmem173)和mpys/mita/eris，其是人体中的由tmem173基因编码的蛋白质。已经证明sting在先天免疫中起作用。当细胞感染细胞内病原体(例如病毒，分枝杆菌和细胞内寄生虫)时，sting诱导i型干扰素产生。由sting介导的i型干扰素以自分泌和旁分泌的方式保护受感染的细胞和附近细胞免受局部感染。
2、sting通路在介导胞质dna的识别中至关重要。在这种情况下，sting是定位于内质网(er)的跨膜蛋白，它充当2’,3’环状gmp-amp(下文称为cgamp)的第二信使受体，在cgas与dsdna结合后，由cgas产生。此外，sting还可以用作细菌环状二核苷酸(cdn)和小分子激动剂的主要模式识别受体。内源性或原核cdn的识别通过sting的羧基末端结构域进行，其面向细胞质并建立由sting同型二聚体形成的v形结合袋。配体诱导的sting活化会触发其重新定位到高尔基体，这是促进sting与tbk1相互作用必不可少的过程。这种蛋白质
3、sting的过度活化与单基因自身炎性病症的子集(即，所谓的i型干扰素病)有关。这些疾病的实例包括称为sting相关幼年发病性血管病变(savi)的临床综合征，它是由tmem173(sting的基因名称)中的功能获得性突变引起的。此外，sting参与艾卡迪－古蒂雷斯综合征(aicardi-goutières syndrome，ags)的发病机制和遗传形式的狼疮。与savi不同，在ags中，核酸代谢失调是连续的先天免疫活化的基础。除了这些遗传疾病外，新出现的证据表明，sting在一系列与炎症相关的疾病(如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎和癌症)中具有更普遍的致病作用。因此，在sting信号通路中进行基于小分子的药理干预对于治疗各种各样的疾病具有巨大潜力。
技术实现思路
1、本公开的特征在于抑制(例如拮抗)干扰素基因刺激物(sting)的化学实体(例如化合物或者该化合物的药学上可接受的盐和/或水合物和/或共晶和/或药物组合)。所述化学实体可用于例如治疗某些病症、疾病或障碍，在这些病症、疾病或障碍中，sting活化(例如，sting信号转导)的增加(例如，过度)导致了对象(例如人)的病症、疾病或障碍(例如癌症)的病理学/或症状和/或进展。本公开的特征还在于包含该化学实体的组合物及其使用和制备方法。
2、sting的“拮抗剂”包括在蛋白质水平上直接结合或修饰sting使得sting的活性降低的化合物，例如通过抑制、阻断或减弱激动剂介导的应答，改变分布或其它方式进行。sting拮抗剂包括干扰或抑制sting信号转导的化学实体。
3、在一个方面中提供了式(i)的化合物或其药学上可接受的盐：
4、
5、其中q1、la、a1、q2、y1、y2、y3、x1、x2、r3、w、z和a可如本文任何地方所定义。
6、在一个方面中提供了药物组合物，其包括本文所述的化学实体(例如，本文一般或具体描述的化合物或其药学上可接受的盐或包含该化合物的组合物)和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
7、在一个方面中提供了抑制(例如拮抗)sting活性的方法，所述方法包括使sting与本文所述的化学实体(例如本文一般或具体描述的化合物或其药学上可接受的盐或包含该化合物的组合物)接触。方法包括体外方法，例如，使包含一个或多个含有sting的细胞(例如先天免疫细胞，例如肥大细胞、巨噬细胞、树突状细胞(dc)和自然杀伤细胞)的样品与所述化学实体接触。方法还可以包括体内方法；例如，将所述化学实体给予患有疾病的对象(例如，人)，在所述疾病中，sting信号转导增加(例如，过度)导致该疾病的病理和/或症状和/或进展。
8、在一个方面中提供了治疗病症、疾病或障碍的方法，所述病症、疾病或障碍通过拮抗sting而改善，例如，治疗病症、疾病或障碍的方法，在该病症、疾病或障碍中，sting活化(例如，sting信号转导)的增加(例如，过度)导致对象(例如，人)的病症、疾病或障碍的病理/或症状和/或进展。该方法包括向需要这种治疗的对象给予有效量的本文所述的化学实体(例如，本文一般或具体描述的化合物或其药学上可接受的盐，或包含其的组合物)。
9、在另一个方面中提供了治疗癌症的方法，所述方法包括向需要这种治疗的对象给予有效量的本文所述的化学实体(例如，本文一般或具体描述的化合物或其药学上可接受的盐，或包含其的组合物)。
10、在另一方面中提供了治疗其它与sting相关病症的方法，例如，i型干扰素病(例如，sting相关幼年发病性血管病变(savi))，艾卡迪－古蒂雷斯综合征(aicardi-goutières syndrome，ags)，遗传形式的狼疮，以及炎症相关疾病，例如系统性红斑狼疮和类风湿关节炎。该方法包括向需要这种治疗的对象给予有效量的本文所述的化学实体(例如，本文一般或具体描述的化合物或其药学上可接受的盐，或包含其的组合物)。
11、在另一方面中提供了抑制有需要的对象中sting依赖性i型干扰素产生的方法，所述方法包括：向对象给予有效量的本文所述的化学实体(例如，本文一般或具体描述的化合物或其药学上可接受的盐，或包含其的组合物)。
12、在另一方面中提供了治疗疾病的方法，在所述疾病中，sting活化(例如，sting信号转导)的增加(例如，过度)导致该疾病的病理/或症状和/或进展。该方法包括向需要这种治疗的对象给予有效量的本文所述的化学实体(例如，本文一般或具体描述的化合物或其药学上可接受的盐，或包含其的组合物)。
13、在另一方面中提供了治疗方法，所述方法包括：向对象给予有效量的本文所述的化学实体(例如，本文一般或具体描述的化合物或其药学上可接受的盐，或包含其的组合物)；其中，所述对象患有(或易患有)疾病，在该疾病中，sting活化(例如，sting信号转导)的增加(例如，过度)导致该疾病的病理/或症状和/或进展。
14、在另一方面中提供了治疗方法，所述方法包括：向对象给予本文所述的化学实体(例如，本文一般或具体描述的化合物或其药学上可接受的盐，或包含其的组合物)本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式(I)的化合物：
2.如权利要求1所述的化合物，其中Q1选自下组：
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中Q1是3-12个环原子的亚杂环基或亚杂环烯基，其中1-3个环原子是杂原子，其各自独立地选自下组：N、N(H)、N(Rd)、O和S(O)0-2，并且其中亚杂环基或亚杂环烯基任选地被1-4个独立选自下组的取代基取代：氧代、Rc和Rh。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中：
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中Q1是：
6.如权利要求1所述的化合物，其中Q1是：
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中a1是0。
8.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中a1是1或2。
9.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中a1是1；并且LA是任选被1-2个Ra取代的C1-3亚烷基。
10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中Q2是：
11.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中Q2是：
12.如权利要求1-9中
13.如权利要求1-9或12中任一项所述的化合物，其中Q2是任选被1-6个独立选择的Ra取代的C1-10烷基。
14.如权利要求1-9或12-13中任一项所述的化合物，其中Q2是未取代的C1-6烷基；或者其中，Q2是甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、仲丁基或异丁基。
15.如权利要求1-9或12-13中任一项所述的化合物，其中Q2是：
16.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中：
17.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中：
18.如权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中：
19.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中W是C(＝O)。
20.如权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中Z和A根据(AA)定义。
21.如权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中A是-(YA1)nA-YA2或–YA2。
22.如权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中YA2：
23.如权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中A是–H或任选被1-3个Rb取代的C1-4烷基。
24.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式(I-a)的化合物：
25.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式(I-b)的化合物:
26.如权利要求24或25所述的化合物，其中R2是H；并且R5是H。
27.如权利要求24-26中任一项所述的化合物，其中：
28.如权利要求24-27中任一项所述的化合物，其中YA2是任选地被1-3个Rc取代的C6芳基；或
29.如权利要求1所述的化合物，其中：
30.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自表C1中所示的化合物或其药学上可接受的盐。
31.一种药物组合物，其包含如权利要求1-30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
32.一种抑制STING活性的方法，所述方法包括使STING与如权利要求1-30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；或如权利要求31所述的药物组合物接触。
33.一种在有需要的对象中诱导免疫应答的方法，所述方法包括向所述对象给予有效量的如权利要求1-30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；或如权利要求31所述的药物组合物。
34.一种治疗与STING相关的疾病、障碍或病症的方法，例如其中STING信号转导增加(例如过度的STING信号转导)促使该疾病(例如癌症)的病理和/或症状和/或进展的疾病、病症或病状，所述方法包括向需要这类治疗的对象给予有效量的如权利要求1-30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求31所述的药物组合物。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.式(i)的化合物：
2.如权利要求1所述的化合物，其中q1选自下组：
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中q1是3-12个环原子的亚杂环基或亚杂环烯基，其中1-3个环原子是杂原子，其各自独立地选自下组：n、n(h)、n(rd)、o和s(o)0-2，并且其中亚杂环基或亚杂环烯基任选地被1-4个独立选自下组的取代基取代：氧代、rc和rh。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中：
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中q1是：
6.如权利要求1所述的化合物，其中q1是：
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中a1是0。
8.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中a1是1或2。
9.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中a1是1；并且la是任选被1-2个ra取代的c1-3亚烷基。
10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中q2是：
11.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中q2是：
12.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中q2是rc。
13.如权利要求1-9或12中任一项所述的化合物，其中q2是任选被1-6个独立选择的ra取代的c1-10烷基。
14.如权利要求1-9或12-13中任一项所述的化合物，其中q2是未取代的c1-6烷基；或者其中，q2是甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、仲丁基或异丁基。
15.如权利要求1-9或12-13中任一项所述的化合物，其中q2是：
16.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中：
17.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中：
18.如权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中：
19.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中w是c(＝o)。
20.如权利要求1-19中任一项所述的化合物，...
【专利技术属性】
技术研发人员：S·范卡彻曼，J·卡茨，W·R·劳世，H·M·塞德尔，
申请(专利权)人：艾福姆德尤股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。