用于治疗与STING活性有关的疾病的草酰胺化合物和组合物制造技术

本公开提供了抑制(例如拮抗)干扰素基因刺激物(STING)的化学实体(例如化合物或药学上可接受的盐和/或水合物和/或共晶体和/或化合物的药物组合)。所述化学实体可用于例如治疗其中STING活化(例如，STING信号转导)的增加(例如，过度)促进对象(例如人)的病状、疾病或病症(例如癌症)的病态/或症状和/或进展的病状、疾病或病症。本发明专利技术还提供了包含该化学实体的组合物以及使用和制备该组合物的方法。体的组合物以及使用和制备该组合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗与STING活性有关的疾病的草酰胺化合物和组合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2021年1月8日提交的美国临时专利申请系列号No.63/135,303的权益，其公开内容通过引用全文纳入本文。


[0003]本专利技术提供了抑制(例如拮抗)干扰素基因刺激物(STING)的化学实体(例如化合物或药学上可接受的盐和/或水合物和/或共晶体和/或化合物的药物组合)。所述化学实体可用于例如治疗其中STING活化(例如，STING信号转导)的增加(例如，过度)促进对象(例如人)的病状、疾病或病症(例如癌症)的病态/或症状和/或进展的病状、疾病或病症。本专利技术还提供了包含该化学实体的组合物以及使用和制备该组合物的方法。

技术介绍

[0004]STING，也称为跨膜蛋白173(TMEM173)和MPYS/MITA/ERIS，是在人体中由TMEM173基因编码的蛋白质。STING已显示在先天免疫中起作用。当细胞感染细胞内病原体(例如病毒，分枝杆菌和细胞内寄生虫)时，STING会诱导I型干扰素产生。由STING介导的I型干扰素以自分泌和旁分泌方式保护感染的细胞和附近细胞免受局部感染。
[0005]STING途径在介导胞质DNA的识别中至关重要。在这种情况下，STING是一种定位于内质网(ER)的跨膜蛋白，它充当2
’
,3
’
环状GMP
‑
AMP(以下简称cGAMP)的第二信使受体，由dsDNA结合后cGAS产生。此外，STING还可以用作细菌环状二核苷酸(CDN)和小分子激动剂的主要模式识别受体。内源性或原核CDN的识别通过STING的羧基末端结构域进行，其面向细胞质并产生由STING同型二聚体形成的V形结合袋。配体诱导的STING活化会触发其重新定位到高尔基体，这是促进STING与TBK1相互作用必不可少的过程。这种蛋白质复合物进而通过转录因子IRF
‑
3发出信号，从而诱导I型干扰素(IFN)和其它共同调节的抗病毒因子。此外，显示STING会触发NF
‑
κB和MAP激酶激活。在引发信号转导之后，STING迅速降解，这在终止炎症反应中很重要。
[0006]STING的过度活化与单基因自身炎性病症的子集(即所谓的I型干扰素病)有关。这些疾病的例子包括称为婴儿期发作的STING相关血管病(SAVI)的临床综合征，它是由TMEM173(STING的基因名称)中的功能获得性突变引起的。此外，STING参与了艾卡迪－古蒂雷斯综合征(Aicardi
‑
Gouti
è
res Syndrome，AGS)的发病机制和遗传形式的狼疮。与SAVI不同，AGS中连续的先天免疫活化是核酸代谢失调的基础。除了这些遗传疾病外，新出现的证据表明STING在一系列与炎症相关的疾病(如系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎和癌症)中具有更普遍的致病作用。因此，对STING信号通路的基于小分子的药理干预在治疗多种疾病方面具有巨大潜力。

技术实现思路

[0007]本专利技术提供了抑制(例如拮抗)干扰素基因刺激物(STING)的化学实体(例如化合
物或药学上可接受的盐和/或水合物和/或共晶体和/或化合物的药物组合)。所述化学实体可用于例如治疗其中STING活化(例如，STING信号转导)的增加(例如，过度)促进对象(例如人)的病状、疾病或病症(例如癌症)的病态/或症状和/或进展的病状、疾病或病症。本专利技术还提供了包含该化学实体的组合物以及使用和制备该组合物的方法。
[0008]STING的“拮抗剂”包括在蛋白质水平上直接结合或修饰STING使得STING的活性降低的化合物，例如通过抑制、阻断或减弱激动剂介导的应答，改变分布或其它方式。STING拮抗剂包括干扰或抑制STING信号转导的化学实体。
[0009]一方面，本公开的特征在于式I的化合物或其药学上可接受的盐：
[0010][0011]其中Y1、Y2、Y3、X1、X2、R3、Q1、L
A
、a1、Q2、W和A可以如本文任何位置处所定义。
[0012]一方面，本专利技术提供了药物组合物，其包括本文所述的化学实体(例如，本文一般或具体描述的化合物或其药学上可接受的盐或包含该化合物的组合物)和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
[0013]一方面，本专利技术提供了抑制(例如拮抗)STING活性的方法，包括使STING与本文所述的化学实体(例如本文一般或具体描述的化合物或其药学上可接受的盐或包含该化合物的组合物)接触。方法包括体外方法，例如使包含一个或多个包含STING的细胞(例如先天免疫细胞，例如肥大细胞，巨噬细胞，树突状细胞(DC)和自然杀伤细胞)的样品与所述化学实体接触。方法还可以包括体内方法；例如，将所述化学实体给予患有疾病的对象(例如，人)，所述疾病中STING信号转导增加(例如，过量)从而导致该疾病的病理和/或症状和/或进展。
[0014]在一方面，本专利技术提供了治疗病状、疾病或病症的方法，所述病状、疾病或病症通过拮抗STING而改善，其中，STING活化(例如，STING信号转导)的增加(例如，过量)促进对象(例如，人)的病状、疾病或病症的病态/或症状和/或进展。该方法包括向需要这种治疗的对象给予有效量的本文所述的化学实体(例如，本文一般或具体描述的化合物，其药学上可接受的盐或包含其的组合物)。
[0015]另一方面，本专利技术提供了治疗癌症的方法，包括向需要这种治疗的对象给予有效量的本文所述的化学实体(例如，本文一般或具体描述的化合物，其药学上可接受的盐或包含其的组合物)。
[0016]在另一方面，本专利技术提供了治疗其它与STING相关的疾病的方法，例如，I型干扰素病(例如，婴儿期发作的STING相关血管病(SAVI))，艾卡迪－古蒂雷斯综合征(Aicardi
‑
Gouti
è
res Syndrome，AGS)，遗传形式的狼疮，以及炎症相关疾病，例如系统性红斑狼疮和类风湿关节炎。该方法包括向需要这种治疗的对象给予有效量的本文所述的化学实体(例如，本文一般或具体描述的化合物，其药学上可接受的盐或包含其的组合物)。
[0017]在另一方面，本专利技术提供了抑制有需要的对象中STING依赖性I型干扰素产生的方
法，包括给予对象有效量的本文所述的化学实体(例如，本文一般或具体描述的化合物，其药学上可接受的盐或包含其的组合物)。
[0018]在另一方面，本专利技术提供了治疗疾病的方法，其中STING活化(例如，STING信号转导)的增加(例如，过量)促进该疾病的病态/或症状和/或进展。该方法包括向需要这种治疗的对象给予有效量的本文所述的化学实体(例如，本文一般或具体描述的化合物，其药学上可接受的盐或包含其的组合物)。
[0019]在另一方面，本专利技术提供了治疗方法，包括给予对象有效量的本文所述的化学实体(例如，本文一般或具体描述的化合物或其药学上可接受本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其互变异构体：其中：Y1、Y2和Y3独立地选自下组：CR1、C(＝O)、N和NR2；X1选自下组：O、S、N、NR2和CR1；X2选自下组：O、S、N、NR4和CR5；各独立地为单键或双键，条件是包含X1和X2的五元环是杂芳基，并且包含Y1、Y2和Y3的六元环是芳基或杂芳基；每次出现的R1和R5独立地选自下组：H；R
c
；R
h
；和
‑
(L1)
b1
‑
R
h
；每次出现的R2和R4独立地选自下组：H；R
d
；R
g
；和
‑
(L2)
b2
‑
R
g
；R3选自下组：H；R
d
；和R
h
；Q1选自下组：
●
C3‑
12
亚环烷基或C3‑
12
亚环烯基，其各自任选地被独立地选自下组的1
‑
4个取代基取代：氧代、R
c
和R
h
；
●
具有3
‑
12个环原子的亚杂环基或亚杂环烯基，其中1
‑
3个环原子是杂原子，其各自独立地选自下组：N、N(H)、N(R
d
)、O和S(O)0‑2，并且所述亚杂环基或亚杂环烯基任选地被独立地选自下组的1
‑
4个取代基取代：氧代、R
c
和R
h
；
●
具有5
‑
12个环原子的亚杂芳基，其中1
‑
3个环原子是杂原子，其各自独立地选自下组：N、N(H)、N(R
d
)、O和S(O)0‑2，并且其中所述亚杂芳基任选地被独立地选自下组的1
‑
4个取代基取代：R
c
和R
h
；和
●
C6‑
10
亚芳基，其任选地被独立地选自下组的1
‑
4个取代基取代：R
c
和R
h
；各L
A
独立地选自下组：C1‑3亚烷基，其任选地被1
‑
2个R
a1
取代；
‑
O
‑
；
‑
NH
‑
；
‑
NR
d
；
‑
S(O)0‑2；和C(O)；a1是0、1、2、3或4；条件是
‑
(L
A
)
a1
‑
不能包含O、N或S(O)0原子之间的一个或多个键，除非N
‑
N键进一步连接C(O)；Q2是R
g
；W
‑
A根据下述(AA)或(BB)限定：(AA)W是
–
N(H)
‑
或
–
N(R
d
)
‑
；A选自下组：
●
H；
●
任选地被1
‑
6个R
b
取代的C1‑
10
烷基；和
●‑
(Y
A1
)
nA
‑
Y
A2
，其中
○
nA是0或1；
○
Y
A1
是任选地被1
‑
3个R
b
取代的C1‑6亚烷基；和
○
Y
A2
选自下组：
■
单环C3‑8环烷基或C3‑8环烯基，其各自任选地被独立地选自下组的1
‑
4个取代基取代：氧代和R
c
；和
■
具有3
‑
8个环原子的单环杂环基或杂环烯基，其中1
‑
3个环原子是杂原子，其各自独立地选自下组：N、N(H)、N(R
d
)、O和S(O)0‑2，并且所述杂环基或杂环烯基任选地被独立地选自下组的1
‑
4个取代基取代：氧代和R
c
；或(BB)W和A一起形成：和环E是具有3
‑
16个环原子的饱和或部分不饱和环，其中，0
‑
3个环原子是杂原子(除了已经存在的氮环原子外)，其各自独立地选自下组：N、N(H)、N(R
d
)、O和S(O)0‑2，并且其中所述环任选地被独立地选自下组的1
‑
4取代基取代：氧代、R
c
、R
h
和
–
(L
g
)
bg
‑
R
h
；每次出现的R
a
、R
a1
和R
b
独立地选自下组：
–
OH；
‑
卤素；
–
NR
e
R
f
；C1‑4烷氧基；C1‑4卤代烷氧基；
‑
C(＝O)O(C1‑4烷基)；
‑
C(＝O)(C1‑4烷基)；
‑
C(＝O)OH；
‑
CONR
’
R”；
‑
S(O)1‑2NR
’
R”；
‑
S(O)1‑2(C1‑4烷基)；和氰基；每次出现的R
c
独立地选自下组：卤素；氰基；C1‑
10
烷基，其任选地被1
‑
6个独立选择的R
a
取代；C2‑6烯基；C2‑6炔基；C1‑4烷氧基；C1‑4卤代烷氧基；
‑
S(O)1‑2(C1‑4烷基)；
‑
S(O)(＝NH)(C1‑4烷基)；
‑
NR
e
R
f
；
–
OH；
‑
S(O)1‑2NR
’
R”；
‑
C1‑4硫代烷氧基；
‑
NO2；
‑
C(＝O)(C1‑
10
烷基)；
‑
C(＝O)O(C1‑4烷基)；
‑
C(＝O)OH；
‑
C(＝O)NR
’
R”；和
–
SF5；每次出现的R
d
独立地选自下组：任选地被1
‑
3个独立选择的R
a
取代的C1‑6烷基；
‑
C(O)(C1‑4烷基)；
‑
C(O)O(C1‑4烷基)；
‑
CONR
’
R”；
‑
S(O)1‑2NR
’
R”；
‑
S(O)1‑2(C1‑4烷基)；
‑
OH；和C1‑4烷氧基；每次出现的R
e
和R
f
独立地选自下组：H；C1‑6烷基，其任选地被1
‑
3个独立地选自下组的1
‑
3取代基取代：NR
’
R”、
‑
OH和R
i
；
‑
C(O)(C1‑4烷基)；
‑
C(O)O(C1‑4烷基)；
‑
CONR
’
R”；
‑
S(O)1‑2NR
’
R”；
‑
S(O)1‑2(C1‑4烷基)；
‑
OH；和C1‑4烷氧基；每次出现的R
g
独立地选自下组：
●
C3‑
12
环烷基或C3‑
12
环烯基，其各自任选地被独立地选自下组的1
‑
4个取代基取代：氧代、R
c
、R
h
和
–
(L
g
)
bg
‑
R
h
；
●
具有3
‑
12个环原子的杂环基或杂环烯基，其中1
‑
3个环原子是杂原子，其各自独立地选自下组：N、N(H)、N(R
d
)、O和S(O)0‑2，并且所述杂环基或杂环烯基任选地被独立地选自下组的1
‑
4个取代基取代：氧代、R
c
、R
h
和
–
(L
g
)
bg
‑
R
h
；
●
具有5
‑
12个环原子的杂芳基，其中1
‑
3个环原子是杂原子，其各自独立地选自下组：N、N(H)、N(R
d
)、O和S(O)0‑2，并且其中所述杂芳基任选地被独立地选自下组的1
‑
4个取代基取代：R
c
、R
h
和
–
...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：艾福姆德尤股份有限公司，
类型：发明
国别省市：