【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种杂环类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为kras gtp酶抑制剂的用途。
技术介绍
1、ras代表一组紧密相关的单体球状蛋白质(21kda分子量)，其具有189个氨基酸且与质膜相连并且结合gdp或gtp。在正常发育或生理条件下，ras接收生长因子和各种其它细胞外信号而被激活，负责调节细胞生长、存活、迁移和分化等功能。ras起分子开关作用，ras蛋白的开/关状态通过核苷酸结合确定，活性信号传导构象结合gtp，非活性构象结合gdp。当ras包含结合的gdp时，其处于休眠或静止或关闭状态，并且是“非活化的”。当细胞暴露于某些生长促进刺激物进行响应时，ras被诱导将结合的gdp转换为gtp。随着gtp被结合，ras是“开启的”，并且能够与其它蛋白相互作用且活化其它蛋白(其“下游靶标”)。ras蛋白本身具有极低的将gtp水解回到gdp并由此将自身变为关闭状态的固有能力。将ras转换为关闭需要称作gtp酶激活蛋白(gaps)的外源性蛋白，其与ras相互作用并且能大大促进gtp向gdp的转化。任何在ras中的影响其与gap相互作用或将gtp转化回到gdp的能力的突变，将会导致所述蛋白的延长的活化，并且因此产生到细胞的延长的信号，该信号告知其继续生长和分裂。因此这些信号会使得细胞生长和分裂，过度活化的ras信号转导可能最终导致癌症。
2、在结构上，ras蛋白包含负责ras的酶促活性-----鸟嘌呤核苷酸结合和水解(gtp酶反应)的g结构域。其还包括含称为caax盒的c端延伸区，其
3、在ras家族成员中，致癌突变最常见于kras(85％)，而nras(12％)和hras(3％)则较为少见。kras突变在美国三大致命癌症类型中普遍存在：胰腺癌(95％)、结肠直肠癌(45％)和肺癌(25％)，在包括多发性骨髓瘤、子宫癌、胆管癌、胃癌、膀胱癌、弥漫性大b细胞淋巴瘤、横纹肌肉瘤、皮肤鳞状细胞癌、宫颈癌、睾丸生殖细胞癌等在内的其他癌症类型中也发现kras突变,而在乳腺癌、卵巢癌和脑癌中很少发现(<2％)。在非小细胞肺癌(nsclc)中，kras g12c是最常见的突变，占所有kras突变的近一半，其次是g12v和g12d。在非小细胞肺癌中，特定等位基因突变频率的增加多来自经典的由吸烟诱导的典型突变(g:c至t:a置换)，从而导致了kras g12c(ggt至tgt)和g12v(ggt至gtt)突变。
4、大型基因组学研究表明，肺癌kras突变，包括g12c，与nsclc中其它已知的驱动致癌突变相互排斥，包括egfr、alk、ros1、ret和braf，表明kras突变在肺癌中的独特性。而同时，kras突变经常与某些共突变同时发生，例如stk11、keap1和tp53，它们与突变的ras合作将细胞转化为高度恶性和侵袭性的肿瘤细胞。
5、三种ras癌基因构成了人类癌症中突变最频繁的基因家族。令人失望的是，尽管经过三十多年的研究努力，临床上仍然没有有效的抗ras疗法，使用小分子靶向该基因是项挑战。因此，本领域迫切需要用于靶向ras(例如，kras，hras和/或nras)的小分子并且利用其治疗多种疾病，例如癌症。
6、目前，国内外对于kras g12d抑制剂的临床开发竞争激烈，其中miratitherapeutics inc公司研发的kras g12d抑制剂mrtx-1133已经进入临床前阶段，用于治疗大肠肿瘤、非小细胞肺癌和胰腺癌等疾病。目前公开为数不多的kras g12d抑制剂专利申请，其中包括mirati therapeutics inc公司的wo2021041671。虽然kras g12d抑制剂的研究和应用已取得一定的进展，但是提高的空间仍然巨大，仍有必要继续研究和开发新的kras g12d抑制剂。
技术实现思路
1、本专利技术提供一种通式(i)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
2、
3、其中：
4、环a选自芳基、杂芳基或稠合环；
5、x1、x2各自独立地选自n或cra，且x1、x2至少有一个选自n；
6、y选自键、-o-或-nrb；
7、rb选自氢原子或烷基；
8、ra各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、氰基、-c(o)r3或-c(o)nr4r5；其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、烷基或烷氧基的取代基所取代；
9、r3、r4、r5各自独立地选自氢原子或烷基；
10、l选自键、c1-c3亚烷基、其中所述的亚烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、氨基、烷基或烷氧基的取代基所取代；且其中所述的亚烷基中的一个或多个亚甲基任选被一个或多个o、c(o)或nrc所替代；
11、rc选自氢原子或烷基；
12、rd、re各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基或氰基；
13、r1选自-l1-环烷基、-l1-杂环基、-l1-芳基、-l1-杂芳基或-l1-稠合环；其中所述的环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或稠合环任选进一步被一个或多个选自选自烷基、卤素、卤代烷基、羟烷基、苄基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝o、-or6、-c(o)r6、-c(o)or6、-nhc(o)r6、-nhc(o)or6、-nr7r8、-c(o)nr7r8、-ch2nhc(o)or6、-ch2nr7r8或-s(o)rr6的取代基所取代；
14、l1各自独立地选自键或c1-c6亚烷基，其中所述的亚烷基任选进一步被一个或多个ra所取代；
15、ra各自独立地选自氢原子、卤素、羟基或羟甲基；
16、或者，连接于同一碳原子的两个ra，与所连接的碳原子一起形成一个环烷基；优选为环丙基；
17、r2相同或不同，各自独立地选自氢原子、烷基、卤素、硝基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-or6、-c(o)r6、-c(o)or6、-nhc(o)r6、-nhc(o)or6、-nr7r8、-c(o)nr7r8、-ch2nhc(o)or6、-ch2nr7r8或-s(o)rr6；其中所述的烷基、烯基、炔本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(II)、(III)或(IV)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中Y为-O-。
4.根据权利要求1～3任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
5.根据权利要求4所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中L1为亚甲基。
6.根据权利要求4或5所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R1选自以下基团：
7.根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中L选自键、C1-C3亚烷基、其中所述的亚烷基中的一个或多个亚甲基任选被一个或多个O、C(O)或NRc所替代；
8.根据权利要求7所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中L选自键、-CH2O-、-C
9.根据权利要求1-8任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中环A选自：
10.根据权利要求1～9任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：R2相同或不同，各自独立地选自氢原子、烷基、卤素、烷氧基、炔基、羟基、氨基、羟烷基、卤代烷基或卤代烷氧基；R2优选为氢原子、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、羟甲基或乙炔基。
11.根据权利要求9或10所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
12.根据权利要求1～11中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中所述的化合物为：
13.一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效剂量的根据权利要求1～12中任何一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，及可药用的载体、赋形剂或它们的组合。
14.根据权利要求1～12中任何一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或根据权利要求13所述的药物组合物在制备KRAS G12D抑制剂中的用途。
15.根据权利要求1～12中任何一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或根据权利要求13所述的药物组合物在制备用于治疗由KRAS G12D突变介导的疾病的药物中的用途，其中所述的由KRAS G12D突变介导的疾病优选自癌症，其中所述的癌症优选自心脏粘液瘤、肺癌、胃癌、大肠肿瘤、直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、肝细胞癌、胆管癌、软骨肉瘤、多发性骨髓瘤、子宫癌、宫颈癌、精原细胞瘤、恶性黑色素瘤、皮肤鳞状细胞癌、肾上腺成神经细胞瘤、骨髓性白血病、急性淋巴细胞白血病或胶质母细胞瘤，更优选为胰腺癌、大肠肿瘤、直肠癌和肺癌。
16.根据权利要求1～12中任何一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或根据权利要求13所述的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述的癌症优选自心脏粘液瘤、肺癌、胃癌、大肠肿瘤、直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、肝细胞癌、胆管癌、软骨肉瘤、多发性骨髓瘤、子宫癌、宫颈癌、精原细胞瘤、恶性黑色素瘤、皮肤鳞状细胞癌、肾上腺成神经细胞瘤、骨髓性白血病、急性淋巴细胞白血病或胶质母细胞瘤，更优选为胰腺癌、大肠肿瘤、直肠癌和肺癌。
17.根据权利要求15或16所述的用途，其中所述的肺癌选自非小细胞肺癌或小细胞肺癌。
...【技术特征摘要】
1.一种通式(i)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(ii)、(iii)或(iv)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中y为-o-。
4.根据权利要求1～3任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
5.根据权利要求4所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中l1为亚甲基。
6.根据权利要求4或5所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中r1选自以下基团：
7.根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中l选自键、c1-c3亚烷基、其中所述的亚烷基中的一个或多个亚甲基任选被一个或多个o、c(o)或nrc所替代；
8.根据权利要求7所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中l选自键、-ch2o-、-ch2ch2-、-ch2ch2o-、-nhc(o)-、-c(o)-、
9.根据权利要求1-8任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中环a选自：
10.根据权利要求1～9任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：r2相同或不同，各自独立地选自氢原子、烷基、卤素、烷氧基、炔基、羟基、氨基、羟烷基、卤代烷基或卤代烷氧基；r2优选为氢原子、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、羟甲基或乙炔基。
11.根据权利要求9或10所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
12.根据权...
【专利技术属性】
技术研发人员：黄贤贵，晏青燕，叶成，陈磊，
申请(专利权)人：浙江海正药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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