【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种芳香单环类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为rac1抑制剂的用途。
技术介绍
1、rac亚家族由rac1、rac2、rac3及rac1b(rac1的剪切突变体)组成，rac1广泛分布于各种组织，rac2局限分布于血液细胞，rac3则主要表达于神经元。rac1是细胞内一类重要的信号转导分子，与恶性肿瘤发生、发展关系密切。
2、rac1的基本生物学功能是结合并水解鸟苷酸，具有两种结合状态，一种是结合gtp的激活状态，另一种是结合gdp的非激活状态，并能在这两种状态间循环，其活性主要受gefs、gaps和rho gdi的调节，正是这两种活性形式的转换，使得rac1在细胞增殖、分化与凋亡、细胞运动与粘附及转录因子的调控上起“分子开关”的作用，是细胞内重要的信号转导分子。
3、rac1蛋白在人类大部分侵袭性肿瘤没有发现突变体，但发现有活动过度、高表达现象。在胃癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌、睾丸细胞癌、胰腺癌、头颈部肿瘤、卵巢癌等均报道有rac1表达的异常增高。
4、我国乳腺癌每年新发病例大约30万，农村的发病率约40/10万人，城市的发病率约50/10万人，在北上广深天等大城市约在70/10万人或更高，发病率居女性恶性肿瘤的第一位，并且还在以每年1-3％的速度在上升，具有较大的未满足临床需求。
5、同时，rac1靶点具有确切的遗传学确证。对于rac1 p29s突变的黑色素瘤，rac1抑制剂具有明显的优势。目前，全球针对rac1 p29s突变的
6、市场上还未有选择性地针对于rac1的药物上市。2021年，roche公司公布了cdc42、rac1调节剂(即抑制剂和激动剂)及其用于治疗疾病的用途，包括癌症(髓母细胞瘤、卵巢、乳腺、头颈部、睾丸、前列腺等实体瘤和细胞淋巴瘤等血液系统恶性肿瘤)以及rho gtp酶的激活起关键作用的疾病(门克斯病、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、糖尿病(i型)、亨廷顿病和阿尔茨海默病等)。目前，该项目刚进入临床i期。rac1抑制剂作为比较前沿的研究方向，很可能成为继kras之后又一“不可成药”靶标突破的新方向，给医药研发带来重大机遇和巨大挑战。
技术实现思路
1、本专利技术提供了一种通式(i)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
2、
3、其中：
4、x1、x2、x3各自独立地选自n、ch或cra，且x1、x2、x3中有且只有一个选自cra；
5、y1、y2各自独立地选自ch或n原子；
6、ra选自c6-c10芳基、5-6元杂芳基或5-6元杂环基；其中所述的芳基、杂芳基或杂环基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、烷基、卤代烷基或烷氧基的取代基所取代；
7、环b选自c6-c10芳基、5-10元杂芳基或6-14元稠合环；
8、x选自-o-、-s(o)r-或-nra-；
9、ra选自氢原子或c1-c6烷基；
10、l1、l2各自独立地选自键或c1-c7亚烷基，其中所述的亚烷基中的一个或多个亚甲基任选被一个或多个o、s(o)r、c(o)或nrb所替代；
11、rb选自氢原子或c1-c6烷基；
12、w选自键或3-10元杂环基，其中所述的杂环基任选进一步被一个或多个选自c1-c6烷基、羟基、氰基、卤素或c1-c6烷氧基的取代基所取代；
13、r4相同或不同，各自独立地选自c1-c6烷基、c6-c10芳基、5-10元杂芳基、3-10元杂环基、c3-c10环烷基、-or5、-c(o)r5、-c(o)or5、-nr6r7或-nr6c(o)r7；其中所述的烷基、芳基、杂芳基、杂环基或环烷基任选进一步被一个或多个rf取代；
14、rf相同或不同，各自独立地选自c1-c6烷基、卤素、硝基、氰基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c10环烷基、3-10元杂环基、c6-c10芳基、5-10元杂芳基、-or5、-c(o)r5、-c(o)or5、-nhc(o)r5、-nhc(o)or5、-nr6r7、-c(o)nr6r7、-ch2nhc(o)or5、-ch2nr6r7或-s(o)rr5；其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自c1-c6烷基、卤素、硝基、氰基、c3-c10环烷基、3-10元杂环基、c6-c10芳基、5-10元杂芳基、＝o、-or5、-c(o)r5、-c(o)or5、-nhc(o)r5、-nhc(o)or5、-nr6r7、-c(o)nr6r7、-c(＝nh)nr6r7、-ch2nhc(o)or5、-ch2nr6r7或-s(o)rr5的取代基所取代；
15、或者，连接于同一碳原子的两个rf，与所连接的碳原子一起形成一个-c(＝o)-；
16、r5选自氢原子、c1-c6烷基、c3-c10环烷基、3-10元杂环基、c6-c10芳基或5-10元杂芳基；其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自氘原子、羟基、卤素、硝基、氰基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷基、c1-c6卤代烷氧基、c3-c10环烷基、3-10元杂环基、c6-c10芳基、5-10元杂芳基、＝o、-c(o)r8、-c(o)or8、-oc(o)r8、-nr9r10、-c(o)nr9r10、-so2nr9r10或-nr9c(o)r10的取代基所取代；
17、r6和r7各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c10环烷基、3-10元杂环基、c6-c10芳基或5-10元杂芳基；其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷基、c1-c6卤代烷氧基、c1-c6羟基烷基、c3-c10环烷基、3-10元杂环基、c6-c10芳基、5-10元杂芳基、＝o、-c(o)r8、-c(o)or8、-oc(o)r8、-nr9r10、-c(o)nr9r10、-so2nr9r10或-nr9c(o)r10的取代基所取代；
18、或者，r6和r7与它们相连接的原子一起形成一个4～8元杂环基，其中4～8元杂环基内含有一个或多个n、o或s(o)r，并且所述的4～8元杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷基、c1-c6卤代烷氧基、c1-c6羟基烷基、c3-c10环烷基、3-10元杂环基、c6-c10芳基、5-10元杂芳基、＝o、-c(o)r8、-c(o)or8、-oc(o)r8、-nr9r10、-c(o)nr9r10、-so2nr9r1本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(II)、(III)或(IV)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中X为-S-、-S(O)-、-O-或-NH-。
4.根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中L1、L2各自独立地选自键或C1-C7亚烷基，其中所述的亚烷基中的一个或多个亚甲基任选被一个或多个O、S(O)r、C(O)或NRb所替代；
5.根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中W为键或
6.根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中选自-(CH2)6NH-或
7.根据权利要求2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中环A选自苯基、吡啶基、吗啉基或哌嗪基。
...【技术特征摘要】
1.一种通式(i)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
2.根据权利要求1所述的通式(i)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(ii)、(iii)或(iv)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中x为-s-、-s(o)-、-o-或-nh-。
4.根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中l1、l2各自独立地选自键或c1-c7亚烷基，其中所述的亚烷基中的一个或多个亚甲基任选被一个或多个o、s(o)r、c(o)或nrb所替代；
5.根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中w为键或
6.根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中选自-(ch2)6nh-或
7.根据权利要求2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中环a选自苯基、吡啶基、吗啉基或哌嗪基。
8.根据权利要求2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，r3选自甲基、羟基、卤素、氰基、甲氧基或三氟甲基。
9.根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中环b选自以下基团：
10.根据权利要求9所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中环b为
11.根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中r4选自c1-c6烷基或3-10元杂环基，其中所述的...
【专利技术属性】
技术研发人员：吴诺毅，康有为，邱海波，叶成，徐代旺，徐肖杰，
申请(专利权)人：浙江海正药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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