【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及三种甲基麦冬黄酮a类衍生物式i、式ii、式iii及其制备和应用，尤其是在治疗和/或预防心血管疾病以及相关疾病方面的用途。
技术介绍
1、心血管疾病(cvd)是全球导致死亡的主要原因，占全世界死亡的31.5％，占非传染性疾病致死人数的45.0％，高于肿瘤及其他疾病，且患病率处于持续上升态势。根据《中国心血管健康与疾病报告2021》，推算我国心血管病现患人数3.3亿，占总人口的约23％，其中冠心病1139万，心力衰竭890万，高血压2.45亿，肺源性心脏病500万，房颤487万，风湿性心脏病250万。同时发病年龄逐渐年轻化。心脑血管疾病住院总费用逐年增加，平均增速远高于国民生产总值增速。
2、近40年来，心血管疾病治疗药物有了很大进展，包括β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、利尿剂、肾素-血管紧张素-醛固酮系统药物、调脂药、血管扩张剂、窦房结通道阻滞剂、改善心肌代谢药及丹参片、速效救心丸、银杏叶制剂等中成药。但近年来，该领域治疗药物研发遇到瓶颈，除了在老药新用(如钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂恩格列净、达格列净)和少数的新作用靶点候选药物(vericiguat和omecamtiv mecarbil)取得一定进展，整体研专利技术显落后于肿瘤药物和自身免疫性疾病药物，现有药物不能满足临床治疗的需要，迫切需要开发新的药物疗法。同时目前的标准治疗仍然存在心血管风险，接受二级预防的患者，仍会存在相当大的残留心血管风险，主要不良心血管事件的风险仍有4～12％。
3、以中药与天然产物为资源发现和
技术实现思路
1、本专利技术解决的技术问题是提供三种甲基麦冬黄酮a类衍生物、其制备方法以及在制备预防和/或治疗与心血管有关疾病的药物中的应用。
2、为解决本专利技术的技术问题，本专利技术提供如下技术方案：
3、本专利技术技术方案的第一方面是提供了三种甲基麦冬黄酮a类衍生物式i，式ii，式iii，及其药学上可接受的盐，具有如下的结构式：
4、
5、本专利技术技术方案的第二方面是提供了第一方面所述三种甲基麦冬黄酮a类衍生物式i，式ii，式iii及其药学上可接受盐的制备方法。
6、本专利技术的甲基麦冬黄酮a类衍生物i可通过如下方法获得，该方法包括以下步骤：
7、在碱性的条件下，将2,4,6-三羟基苯乙酮(1)与卤代甲氧基甲基醚反应制得式(2)结构的化合物；在碱性的条件下，式(2)结构的化合物与胡椒醛反应制得式(3)结构的化合物；将式(3)结构的化合物的双键还原制得式(4)结构的化合物；式(4)结构的化合物与三氯氧磷、n,n-二甲基甲酰胺反应制得式i结构的化合物：
8、
9、优选地，在步骤一中，所述碱为三乙胺或n,n-二异丙基乙胺，所述的卤代甲氧基甲基醚为溴代甲氧基甲基醚。在步骤二中，所述碱为氢化钠或醇钠，koh/etoh等。在步骤三中，所述还原剂为钯碳/氢气或二氯亚锡等。
10、更优选地，在步骤一中，所述碱为n,n-二异丙基乙胺。在步骤二中，所述碱为氢化钠，反应在溶剂如四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺等的存在下进行。在步骤三中，所述还原剂为钯碳/氢气。
11、本专利技术的甲基麦冬黄酮a类衍生物ii和iii可通过如下方法获得，该方法包括以下步骤：
12、将2,4,6-三羟基苯甲醛还原为2,4,6-三羟基甲苯，与醋酐反应制得式(5)结构的化合物；在碱性条件下式(5)与卤代甲氧基甲基醚反应制得式(6)结构的化合物；在碱性的条件下，式(6)结构的化合物与胡椒醛反应制得式(7)结构的化合物；将式(7)结构的化合物的双键还原制得式(8)结构的化合物；式(8)结构的化合物与三氯氧磷、n,n-二甲基甲酰胺反应制得式ⅱ和式ⅲ结构的化合物：
13、
14、优选地，在步骤一中，所述还原剂为金属还原剂或金属硼氢化物。在步骤三中，所述碱为三乙胺或n,n-二异丙基乙胺。在步骤四中，所述碱为氢化钠或醇钠，koh/etoh。在步骤五中，所述还原剂为钯碳/氢气或二氯亚锡等。
15、更优选地，在步骤一中，所述还原剂为金属还原剂。在步骤三中，所述碱为n,n-二异丙基乙胺。在步骤四中，所述碱为氢化钠，反应在四氢呋喃的存在下进行。在步骤五中，所述还原剂为钯碳/氢气。
16、本专利技术技术方案的第三方面提供了一种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的本专利技术第一方面所述甲基麦冬黄酮a类衍生物及其药学上可接受的盐，以及任选的一种或多种药学可接受的载体或赋形剂。
17、该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本专利技术化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本专利技术化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。
18、本专利技术化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
19、给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
20、本专利技术化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
21、为了将本专利技术化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助溶剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助溶剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
22、本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.三种甲基麦冬黄酮A类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，该三种甲基麦冬黄酮A类衍生物具有式I，式Ⅱ，式Ⅲ所述的结构式：
2.权利要求1所述的甲基麦冬黄酮A类衍生物I的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
3.如权利要求2所述的甲基麦冬黄酮A类衍生物I的制备方法，其特征在于，在步骤一中，所述碱为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺，所述的卤代甲氧基甲基醚为溴代甲氧基甲基醚；在步骤二中，所述碱为氢化钠或醇钠，KOH/EtOH；在步骤三中，所述还原剂为钯碳/氢气或二氯亚锡。
4.权利要求1所述的甲基麦冬黄酮A类衍生物Ⅱ和Ⅲ的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
5.根据权利要求4所述的甲基麦冬黄酮A类衍生物Ⅱ和Ⅲ的制备方法，其特征在于，在步骤一中，所述还原剂为金属还原剂或金属硼氢化物。在步骤三中，所述碱为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺，所述的卤代甲氧基甲基醚为溴代甲氧基甲基醚；在步骤四中，所述碱为氢化钠或醇钠，KOH/EtOH；在步骤五中，所述还原剂为钯碳/氢气或二氯亚锡等。
6.一种药物组合物，其特征在于，包含预防和/或治疗有
7.权利要求1所述甲基麦冬黄酮A类衍生物或其药学上可接受的盐或者权利要求6所述药物组合物在制备预防和/或治疗与心血管有关疾病的药物中的应用。
8.根据权利要求7的应用，其特征在于，所述的与心血管有关疾病选自以下中的一种或多种：心肌缺血、心肌损伤、心肌肥厚、冠心病、高血压、心力衰竭、心肌病、心率失常、心肌梗死、心绞痛。
...【技术特征摘要】
1.三种甲基麦冬黄酮a类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，该三种甲基麦冬黄酮a类衍生物具有式i，式ⅱ，式ⅲ所述的结构式：
2.权利要求1所述的甲基麦冬黄酮a类衍生物i的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
3.如权利要求2所述的甲基麦冬黄酮a类衍生物i的制备方法，其特征在于，在步骤一中，所述碱为三乙胺或n,n-二异丙基乙胺，所述的卤代甲氧基甲基醚为溴代甲氧基甲基醚；在步骤二中，所述碱为氢化钠或醇钠，koh/etoh；在步骤三中，所述还原剂为钯碳/氢气或二氯亚锡。
4.权利要求1所述的甲基麦冬黄酮a类衍生物ⅱ和ⅲ的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
5.根据权利要求4所述的甲基麦冬黄酮a类衍生物ⅱ和ⅲ的制备方法，其特征在于，在步骤一中，所述还原剂为金属还原剂或金属...
【专利技术属性】
技术研发人员：张金兰，孙华，王冬梅，刘艳鑫，陈子涵，陈智伟，生宁，王喆，郑博文，林莫迪，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。