【技术实现步骤摘要】
一种哒嗪类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
[0001]本专利技术是中国专利申请号为202080001485.X,专利技术名称为“一种哒嗪类衍生物抑制剂、其制备方法和应用”,国际申请日为2020年1月20日的进入中国的PCT专利申请的分案申请。
[0002]本专利技术属于药物合成领域,具体涉及一种哒嗪类衍生物抑制剂及其制备方法和应用。
技术介绍
[0003]Janus激酶(JAK)是一种胞内非受体酪氨酸激酶,介导各种细胞因子的信号传导和激活。JAK激酶家族分为JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四个亚型,各亚型分别介导不同类型的细胞因子信号通路,JAK
‑
1、JAK
‑
2和TYK
‑
2在人体各组织细胞中均有表达,JAK
‑
3主要表达于各造血组织细胞中。细胞因子受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性,但受体胞内段具有酪氨酸激酶JAK的结合位点。当细胞因子受体与其配体结合后,激活受体偶联的JAKs,进而使受体被磷酸化,磷酸化的酪氨酸位点可与含有SH2结构域的STAT蛋白结合,从而使STAT被募集到受体并通过JAKs磷酸化,随后磷酸酪氨酸介导STAT二聚化,激活的STAT二聚体转移到细胞核内并激活其靶点基因转录,进而调控多种细胞的生长、活化、分化等多种功能。
[0004]TYK2是JAK家族最早发现的一个亚型,介导IFN
‑
α、IL
‑
6、IL
‑
10、IL
‑
12 ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种通式(III)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐:其中:R选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、巯基、硝基、羟基、氰基、氧代基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
OR
aa
、
‑
SR
aa
、
‑
C(O)R
aa
、
‑
C(O)OR
aa
、
‑
S(O)
m1
R
aa
、
‑
NR
aa
R
bb
、
‑
C(O)NR
aa
R
bb
、
‑
NR
aa
C(O)R
bb
或
‑
NR
aa
S(O)
m1
R
bb
;R1选自环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
R
aa
、
‑
(CH2)
n1
OR
bb
、
‑
(CH2)
n1
NR
aa
R
bb
、
‑
NR
aa
C(O)R
bb
、
‑
NR
aa
C(O)NR
bb
R
cc
、
‑
C(O)NR
aa
R
bb
、
‑
NR
aa
S(O)
m1
R
bb
、
‑
NR
aa
CR
bb
=NR
cc
、
‑
NR
aa
CR
bb
=CR
cc
R
dd
、
‑
(CH2)
n1
S(O)
m1
NR
aa
R
bb
、
‑
(CH2)
n1
C(O)R
aa
、
‑
NR
aa
C(O)OR
bb
、
‑
(CH2)
n1
S(O)
m1
R
aa
、
‑
(CH2)
n1
NR
aa
C(O)C(O)R
aa
或
‑
(CH2)
n1
NR
aa
S(O)
m1
R
bb
,其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基,任选进一步被选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代;R3选自氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、巯基、硝基、羟基、氰基、烯基或炔基;R4、R5、R6存在或不存在,存在时选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、巯基、硝基、羟基、氰基、氧代基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
(CH2)
n1
R
aa
、
‑
(CH2)
n1
OR
aa
、
‑
SR
aa
、
‑
(CH2)
n1
C(O)R
aa
、
‑
C(O)OR
aa
、
‑
S(O)
m1
R
aa
、
‑
NR
aa
R
bb
、
‑
C(O)NR
aa
R
bb
、
‑
NR
aa
C(O)R
bb
或
‑
NR
aa
S(O)
m1
R
bb
;或者,R4和R6链接形成一个环烷基、杂环基、芳基和杂芳基,其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基,任选进一步被选自氢、氘、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代;R
aa
、R
bb
、R
cc
和R
dd
各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基,其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基,任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代烯基、取代或未取代炔基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代;或者,任意两个相邻或者不相邻的R
aa
、R
bb
、R
cc
和R
dd
链接形成一个环烷基、杂环基、芳基和杂芳基,其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基,任选进一步被选自氢、氘、烷基、卤代
烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代;x为1、2或3;m1为0、1或2;且n1为0、1、2、3、4或5。2.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,所述通式(III)进一步如通式(V)所示:其中:R9选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤素、氰基、硝基、卤代烷基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
(CH2)
n1
R
aa
、
‑
(CH2)
n1
OR
aa
、
‑
SR
aa
、
‑
(CH2)
n1
C(O)R
aa
、
‑
C(O)OR
aa
、
‑
S(O)
m1
R
aa
、
‑
NR
aa
R
bb
、
‑
C(O)NR
aa
R
bb
、
‑
NR
aa
C(O)R
bb
或
‑
NR
aa
S(O)
m1
R
bb
,其中所述的烷基、卤代烷基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基,任选进一步被选自氢、氘、烷基、卤代烷基、卤素、羟基、氨基、氧代基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代;R、R3~R6、R
aa
、R
bb
和x如权利要求1所述。3.根据权利要求2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,其特征在于,所述R9选自氢、氘、C1‑6烷基、C1‑6氘代烷基、氟、氯、溴、氰基、硝基、C1‑6卤代烷基、羟基、氨基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑7环烷基、3
‑
7元杂环基、C6‑
12
芳基或3
‑
7元杂芳基、
‑
(CH2)
n1
R
aa
、
‑
(CH2)
n1
OR
aa
、
‑
SR
aa
、
‑
(CH2)
n1
C(O)R
aa
、
‑
C(O)OR
aa
、
‑
S(O)
m1
R
aa
、
‑
NR
aa
R
bb
、
‑
C(O)NR
aa
R
bb
、
‑
NR
aa
C(O)R
bb
或
‑
NR
aa
S(O)
m1
R
bb
,优选氢、氘、C1‑3烷基、C1‑3氘代烷基、氟、氯、溴、氰基、硝基、C1‑3卤代烷基、羟基、氨基、C2‑5烯基、C2‑5炔基、C3‑6环烷基、3
‑
6元杂环基、C6‑
10
芳基或3
‑
6元杂芳基、
‑
(CH2)
n1
R
aa
、
‑
(CH2)
n1
OR
aa
、
‑
SR
aa
、
‑
(CH2)
n1
C(O)R
aa
、
‑
C(O)OR
aa
、
‑
S(O)
m1
R
aa
、
‑
NR
aa
R
bb
、
‑
C(O)NR
aa
R
bb
、
‑
NR
aa
C(O)R
bb
或
‑
NR
aa
S(O)
m1
R
bb
,更优选氢、氘、羟基取代的C1‑3烷基、C1‑3环烷基取代的C1‑3烷基、羟基取代的C1‑3氘代烷基、氟、氯、溴、氰基、硝基、C1‑3卤代烷基、羟基、C3‑6环烷基取代的氨基、卤素取代的C2‑5烯基、卤素取代的C2‑5炔基、卤素取代的C3‑6环烷基、C1‑3烷基取代的C3‑6环烷基、氰基取代的C3‑6环烷基、C1‑3烷氧基取代的C3‑6环烷基、C1‑3卤代烷基取代的C3‑6环烷基、3
‑
7元含1
‑
3个N、O或S原子的杂环基、苯基、萘基或3
‑
...
【专利技术属性】
技术研发人员:高鹏,曾蜜,谭松良,孙广俊,王少宝,修文华,包如迪,
申请(专利权)人:上海翰森生物医药科技有限公司,
类型:发明
国别省市:
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