用于制备酞嗪酮衍生物和其中间体的方法技术

本申请提供了一种制备4

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备酞嗪酮衍生物和其中间体的方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2020年4月21日提交的美国序列号63/013,310的优先权，所述文献的内容通过引用整体并入本文。


[0003]本专利技术涉及制备作为聚(ADP
‑
核糖)聚合酶(PARP)抑制剂的酞嗪酮衍生物的方法、在这些制备方法中使用的中间体、制备所述中间体的方法以及包括由产生高纯度和高产率的方法制备的所述衍生物的组合物和产品。

技术介绍

[0004]专利文件1(US 9,682,973)公开了作为聚(ADP
‑
核糖)聚合酶(PARP)抑制剂的具有抗癌活性的酞嗪酮衍生物、其外消旋体、对映异构体或非对映异构体或其药学上可接受的盐。
[0005]所述专利文件公开了制备酞嗪酮衍生物的方法，并且具体地在实例143和171中，公开了制备4
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[3
‑
(3
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[(环丙基氨基)甲基]氮杂环丁烷
‑1‑
羰基)
‑4‑
氟苄基]酞嗪
‑
1(2H)
‑
酮或其药学上可接受的盐的方法，如下文反应方案1所表示。
[0006][反应方案1][0007][0008]当根据上述制备方法制备4
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[3
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(3
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[(环丙基氨基)甲基]氮杂环丁烷
‑1‑
羰基)
‑4‑
氟苄基]酞嗪
‑<br/>1(2H)
‑
酮或其药学上可接受的盐时，在每个步骤中，反应没有进行完全，导致最终产物相对于起始材料具有非常低的总产率。另外，由于产生多种杂质，需要通过柱色谱法进行纯化。另外，由于大多数经制备的中间体存在于液相中，难以在每个步骤实现定量反应，并且由于质量再现性差，难以应用于大量(例如，大规模和商业化)生产。
[0009]具体地，在4
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[3
‑
(3
‑
[(环丙基氨基)甲基]氮杂环丁烷
‑1‑
羰基)
‑4‑
氟苄基]酞嗪
‑
1(2H)
‑
酮的合成过程中(实例143，步骤2)，即使当反应进行24小时或更长时间时，反应也没
有完成。进一步地，由于多种相关材料的产生，需要另外的纯化步骤，包含柱色谱法，以获得基本上纯的样品，这降低了最终产率。
[0010]【现有技术文件】
[0011]【专利文件】
[0012](专利文件0001)US 9,682,973

技术实现思路

[0013]【技术问题】
[0014]本专利技术的一方面提供了一种制备4
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(3
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[(环丙基氨基)甲基]氮杂环丁烷
‑1‑
羰基)
‑4‑
氟苄基]酞嗪
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1(2H)
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酮或其药学上可接受的盐的方法，其中一种或多种中间体以固相获得，并且其中杂质形成的减少避免了对另外纯化步骤的需要，由此以适合于大量(例如，大规模和商业化)生产的方式增加了总产率。
[0015]另一方面提供了一种或多种可以用于上文所描述的制备方法的新型中间体。
[0016]另一方面提供了一种制备所述一种或多种中间体的方法。
[0017]还提供了由本专利技术的方法制备的组合物和产品，所述组合物和产品含有式1化合物或其药学上可接受的盐。
[0018]根据以下详细描述连同附图一起，本专利技术的其它目的和优点将会变得显而易见。本说明书中未描述的内容可以由本专利技术的本领域或类似领域的技术人员充分认识和推断，并且因此省略其描述。
[0019]【技术方案】
[0020]根据本专利技术的一方面，提供了一种制备式1化合物或其药学上可接受的盐的方法：
[0021][式1][0022][0023]所述方法包括将式4化合物脱保护以制备所述式1化合物的步骤(a2)：
[0024][式4][0025][0026]其中X1是胺保护基团。
[0027]根据本专利技术的另一方面，提供了一种制备式4化合物的方法，所述方法包括使式2化合物与式3化合物反应的步骤(a1)：
[0028][式2][0029][0030]其中，X1是胺保护基团，并且HA是形成酸加成盐的酸；以及
[0031][式3][0032][0033]根据本专利技术的另一方面，提供了一种制备式2化合物的方法，
[0034][式2][0035][0036]所述方法包括：
[0037]将胺保护基团X1引入到式6化合物中以制备式7化合物的步骤(b1)；以及
[0038]从所述式7化合物中去除氮杂环丁烷氮保护基团X2以制备所述式2化合物的步骤(b2)：
[0039][式6][0040][0041][式7][0042][0043]其中，X1是胺保护基团，
[0044]X2是氮杂环丁烷氮保护基团，并且
[0045]HA是形成酸加成盐的酸。
[0046]根据本专利技术的另一方面，提供了一种式2化合物：
[0047][式2][0048][0049]其中，X1是胺保护基团，
[0050]HA是形成酸加成盐的酸。
[0051]根据本专利技术的另一方面，提供了一种式4化合物：
[0052][式4][0053][0054]其中X1是胺保护基团。
[0055]根据本专利技术的另一方面，提供了一种式7化合物：
[0056][式7][0057][0058]其中，X1是胺保护基团，并且
[0059]X2是氮杂环丁烷氮保护基团。
[0060]【本专利技术的效果】
[0061]根据本专利技术的一方面，根据本专利技术方法产生的一种或多种中间体可以以固相获得，因此导致中间体的更方便的分离。在每个过程中，用于产生中间体的反应可以以最小的副反应和低水平的杂质完成，并且因此不需要进行柱色谱法，所述柱色谱法是先前分离和纯化以获得基本上纯的化合物所需要的。由于杂质产生的减少和中间体的容易分离，可以以高纯度和高产率获得最终产物。因此，根据本专利技术一方面的制备方法可以以更高的纯度和更高的产率并且更经济地制备4
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[(环丙基氨基)甲基]氮杂环丁烷
‑1‑
羰基)
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氟苄基]酞嗪
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1(2H)
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酮或其药学上可接受的盐，并且因此适合于大量(例如，大规模和商业化)生产。
具体实施方式
[0062]在下文中，将更详细地描述本专利技术。
[0063]除非另有定义，否则本专利技术中使用的所有技术术语具有与本专利技术的相关领域的技术人员通常理解的相同的含义。另外，尽管在说明书中描述了优选的方法或实例，但是与其相似本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种制备式1化合物或其药学上可接受的盐的方法，[式1]所述方法包括：将式4化合物脱保护，[式4]其中X1是胺保护基团。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述式4化合物是通过使式2化合物与式3化合物反应制备的[式2]其中X1是胺保护基团，并且HA是形成酸加成盐的酸[式3]3.一种制备式4化合物的方法，所述方法包括使式2化合物与式3化合物反应：[式2][式3]
[式4]其中，X1是胺保护基团，并且HA是形成酸加成盐的酸。4.根据权利要求2或3所述的方法，其中HA是盐酸(HCl)、氢溴酸(HBr)或氢碘酸(HI)。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中X1是选自由以下组成的组的胺保护基团：芴基甲氧羰基(Fmoc)、三氟乙酰基(Tfa)和对甲氧基苄基(PMB)。6.根据权利要求2至4中任一项所述的方法，其中制备所述式4化合物是在存在至少一种酰胺偶联试剂和至少一种碱的情况下进行的。7.根据权利要求6所述的方法，其中所述至少一种酰胺偶联试剂选自由以下组成的组：三甲基乙酰氯、1,1'
‑
羰基二咪唑、N
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)
‑
N'
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乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和其任何组合，并且所述至少一种碱选自由以下组成的组：二异丙基乙胺、三乙胺、N
‑
甲基吗啉和其任何组合。8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其包括使所述式4化合物与非亲核碱反应，其中式4中的X1是芴基甲氧羰基(Fmoc)。9.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其包括使所述式4化合物与碱性碱反应，其中式4中的X1是三氟乙酰基(Tfa)。10.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其包括使所述式4化合物与酸反应，其中式4中的X1是对甲氧基苄基(PMB)。11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其进一步包括使所述式1化合物与酸反应以制备所述式1化合物的药学上可接受的酸加成盐。12.一种制备式2化合物的方法，[式2]所述方法包括：
将胺保护基团X1引入到式6化合物中以制备式7化合物；以及从所述式7化合物中去除氮杂环丁烷氮保护基团X2以制备所述式2化合物：[式6][式7]其中，X1是胺保护基团，X2是氮杂环丁烷氮保护基团，并且HA是形成酸加成盐的酸。13.一种制备式7化合物的方法，所述方法包括将胺保护基团X1引入到式6化合物中[式6][式7]其中，X1是胺保护基团，并且X2是氮杂环丁烷氮保护基团。14.根据权利要求12所述的方法，其中HA是盐酸(HCl)、氢溴酸(HBr)或氢碘酸(HI)。15.根据权利要求12至14中任一项所述的方法，其中X1是选自由以下组成的组的胺保护基团：芴基甲氧羰基(Fmoc)、三氟乙酰基(Tfa)和对甲氧基苄基(PMB)。16.根据权利要求12至15中任一项所述的方法，其中X2是选自由以下组成的组的氮杂环丁烷氮保护基团：丁氧基羰基(Boc)、三苯基甲基(Trt)和四氢吡喃基(THP)。17.一种式2化合物：[式2]其中，X1是胺保护基团，并且HA是形成酸加成盐的酸。18.根据权利要求17所述的化合物，其中X1是芴基甲氧羰基(Fmoc)、三氟乙酰基(Tfa)或对甲氧基苄基(PMB)，并且HA是盐酸(HCl)、氢溴酸(HBr)或氢碘酸(HI)。19.根据权利要求17或18所述的化合物，其选自由以下化合物组成的组：式2a的(9H
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芴
‑9‑
基)甲基(氮杂环丁烷
‑3‑
基甲基)(环丙基)氨基甲酸酯盐酸盐，
[式2a]式2b的N
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(氮杂环丁烷
‑3‑
基甲基)
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N'
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环丙基
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2,2,2
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三氟乙酰胺盐酸盐，[式2b]以及式2c的N
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【专利技术属性】
技术研发人员：柳根喆，李锡泽，H，
申请(专利权)人：伊迪恩斯股份有限公司，
类型：发明
国别省市：