一种枸橼酸坦度螺酮的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种枸橼酸坦度螺酮的制备方法，以顺

【技术实现步骤摘要】
一种枸橼酸坦度螺酮的制备方法


[0001]本专利技术属于化学药物合成
，具体涉及一种枸橼酸坦度螺酮的制备方法。

技术介绍

[0002]坦度螺酮是由日本住友制药株式会社开发的一种新型抗焦虑药，化学名为(3aα,4β,7β,7aα)
‑
六氢
‑2‑
[4[4
‑
(2
‑
嘧啶基)
‑1‑
(哌嗪基)
‑
丁基]‑
4,7
‑
亚甲基
‑
1H
‑
异吲哚
‑
1,3(2H)
‑
二酮，它是一种5
‑
羟色胺受体激动剂，属于第3代抗焦虑药，主要用于治疗焦虑或其他伴焦虑状态的疾病。1996年在日本获准上市，2004年开始进入中国市场，在国内抗焦虑领域的应用日益广泛。
[0003]坦度螺酮能够选择性作用于脑内5
‑
HT 1A受体，作用部位集中在情感中枢的海马、杏仁核等大脑边缘系统并投射至5
‑
HT能神经的中缝核，通过激活突触前5
‑
HT 1A受体，抑制神经元放电，减少5
‑
HT的合成，同时对突触后的5
‑
HT 1A受体具有部分激动作用，从而达到综合调节突触的5
‑
HT功能，发挥抗焦虑作用，同时还有一定抗抑郁作用。与传统镇静催眠药相比，坦度螺酮具有抗焦虑作用专一、副作用较少、镇静催眠作用弱、无肌肉松弛作用、无依赖性和停药戒断症状、长期应用后在体内无蓄积等优势，在抗焦虑领域应用前景广阔。
[0004]目前，临床上多使用坦度螺酮的枸橼酸盐(即枸橼酸坦度螺酮)进行治疗，CAS号：112457
‑
95
‑
1，结构式如下所示：
[0005][0006]目前枸橼酸坦度螺酮的合成路线主要有以下几种：
[0007]US4507303为原研专利报道的合成路线，该路线以原冰片烷和1
‑
(4
‑
氨基丁基)
‑4‑
(2
‑
嘧啶基)
‑
哌嗪为起始原料，在吡啶条件下缩合得到坦度螺酮，再与枸橼酸成盐得枸橼酸坦度。但原料来源困难，后处理复杂，需要柱层析纯化，不适合大规模生产。
[0008]专利CN101362751B中以顺式
‑
外
‑
二环[2.2.1]庚烷
‑
2.3
‑
二甲酰亚胺为起始原料，顺式
‑
外
‑
二环[2.2.1]庚烷
‑
2.3
‑
二甲酰亚胺与特定的季胺盐类缩合得坦度螺酮碱，在无水乙醇溶液中与枸橼酸成盐得枸橼酸坦度螺酮粗品，用无水乙醇进行重结晶得成品。同时还提供了两种顺式
‑
外
‑
二环[2.2.1]庚烷
‑
2.3
‑
二甲酰亚胺的制备路线：(1)将马来酰亚胺与环戊二烯反应，通过结晶法得所需具有专一构型的物品，再经氢化即得制备坦度螺酮碱的顺式
‑
外
‑
二环[2.2.1]庚烷
‑
2.3
‑
二甲酰亚胺。(2)由降冰片烯二酸酐在190
‑
210℃转型得转型物，转型物在钯碳为催化剂的条件下氢化得氢化物，氢化物经氨水氨化制得顺式
‑
外
‑
二环[2.2.1]庚烷
‑
2.3
‑
二甲酰亚胺。但在制备该中间体时不可避免的使用钯碳催化剂并加压氢化，存在安全隐患，不适合工业化生产。
[0009]专利CN101880274A中以NA酸酐为起始原料，在光照下发生转位，再与1
‑
(4
‑
氨基丁
基)
‑4‑
(2
‑
嘧啶基)
‑
哌嗪缩合，将缩合物在Pd/C下还原，最后与枸橼酸成盐，得到最终产品。但使用钯碳催化剂并加压氢化，存在安全隐患，且成本较高。
[0010]专利CN106963766A以纯化后的顺
‑
外
‑
二环[2.2.1]庚烷
‑
2,3
‑
二甲酰亚胺作为原料，将1
‑
(2
‑
嘧啶基)哌嗪、1,4
‑
二溴丁烷、碳酸钾、苄基三乙基氯化铵和甲苯加入到反应器中，回流反应3
‑
4小时，加入纯化的顺
‑
外
‑
二环[2.2.1]庚烷
‑
2,3
‑
二甲酰亚胺，回流4
‑
5小时，反应液冷却至室温后加入到水中，分液，有机层加入盐酸溶液酸化至pH≤3.5，分出水层，加入有机溶剂洗涤，分出水层加入活性炭，过滤，滤液用氢氧化钠溶液调pH值至9以上，过滤，干燥得到游离碱，加入枸橼酸和乙醇的混合溶液，回流0.5
‑
1小时，冷却，过滤，向滤饼中加入5
‑
10倍量的乙醇，回流0.5
‑
1小时，冷却，过滤，干燥得到产物。此路线过短且后处理麻烦，具有一定的局限性。

技术实现思路

[0011]本专利技术的目的是在现有技术的基础上，提供一种枸橼酸坦度螺酮的制备方法。
[0012]本专利技术的技术方案如下：
[0013]一种枸橼酸坦度螺酮的制备方法，它包括如下步骤：
[0014](1)顺
‑5‑
降冰片烯
‑
外型
‑
2,3
‑
二甲酸酐、环己烯和溶剂A混合均匀后，在氮气保护下，加入钯碳作为催化剂，在40～80℃的条件下进行还原反应，得到化合物II，过滤，所得滤液减压蒸干；向得到的浓缩物中加入溶剂B，搅拌均匀后，缓慢滴加氨水，再升温至70～120℃进行氨化环合反应，得到化合物III；向所得反应液中加入碱、聚乙二醇400和1,4
‑
二溴丁烷，升温至60～100℃进行第一次缩合反应，制备化合物IV，再加入1
‑
(2
‑
嘧啶基)哌嗪，升温至70～150℃进行第二次缩合反应，待反应完成后，降温，将得到的反应液中加入水中，搅拌，降温析晶，过滤，干燥得到坦度螺酮；
[0015](2)将步骤(1)中所得产物坦度螺酮与溶剂C混合，加入活性炭进行脱色处理，过滤，向所得滤液中加入一水柠檬酸，在50～120℃进行成盐反应，得到化合物I，即为枸橼酸坦度螺酮，具体合成路线如下：
[0016][0017]本专利技术采用一锅法制备坦度螺酮，再与一水柠檬酸进行成盐反应，得到目标产物枸橼酸坦度螺酮，简化了反应步骤，缩短了反应时间，操作简单，提高了产物的收率，总收率达到90％以上，纯度达到99本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种枸橼酸坦度螺酮的制备方法，其特征在于，它包括如下步骤：(1)顺
‑5‑
降冰片烯
‑
外型
‑
2,3
‑
二甲酸酐、环己烯和溶剂A混合均匀后，在氮气保护下，加入钯碳作为催化剂，在40～80℃的条件下进行还原反应，得到化合物II，过滤，所得滤液减压蒸干；向得到的浓缩物中加入溶剂B，搅拌均匀后，缓慢滴加氨水，再升温至70～120℃进行氨化环合反应，得到化合物III；向所得反应液中加入碱、聚乙二醇400和1,4
‑
二溴丁烷，升温至60～100℃进行第一次缩合反应，制备化合物IV，再加入1
‑
(2
‑
嘧啶基)哌嗪，升温至70～150℃进行第二次缩合反应，待反应完成后，降温，将得到的反应液中加入水中，搅拌，降温析晶，过滤，干燥得到坦度螺酮；(2)将步骤(1)中所得产物坦度螺酮与溶剂C混合，加入活性炭进行脱色处理，过滤，向所得滤液中加入一水柠檬酸，在50～120℃进行成盐反应，得到化合物I，即为枸橼酸坦度螺酮，具体合成路线如下：2.根据权利要求1所述的枸橼酸坦度螺酮的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，在还原反应过程中，所述顺
‑5‑
降冰片烯
‑
外型
‑
2,3
‑
二甲酸酐与环己烯的摩尔比为1:1～20，优选为1:5～10；更优选为1:5；反应温度为40～60℃；反应时间为1～24小时，优选为2～10小时，更优选为3～8小时。3.根据权利要求1所述的枸橼酸坦度螺酮的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，在还原反应过程中，所述顺
‑5‑
降冰片烯
‑
外型
‑
2,3
‑
二甲酸酐与钯碳的质量比为1:0.03～0.20，优选为1:0.05～0.15，更优选为1:0.10；所述钯碳中有效成分含量为5～10％，优选为5％。4.根据权利要求1所述的枸橼酸坦度螺酮的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，在还原反应过程中，所述顺
‑5‑
降冰片烯
‑
外型
‑
2,3
‑
二甲酸酐与溶剂A的质量比为1:5～20，优选为1:8；所述溶剂A为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿，优选为甲醇。5.根据权利要求1所述的枸橼酸坦度螺酮的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，在氨化环合反应过程中，反应温度为90～110℃，优选为100℃；反应时间为2～6小时，优选为2～3小时；所述顺
‑5‑

【专利技术属性】
技术研发人员：吴小刚，辛妮，
申请(专利权)人：南京海纳制药有限公司南京一诺医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：