【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药，具体涉及一种曲伏前列素眼用胶束溶液及其生产方法。
技术介绍
1、曲伏前列素为异丙酯前体药，滴眼后迅速被水解为具有生物活性的游离酸形式，曲伏前列素游离酸是一种选择性的fp前列腺类受体激动剂，可通过增加葡萄膜巩膜通路房水外流来降低眼压，用于降低开角型青光眼或高眼压症患者升高的眼内压(iop)。
2、曲伏前列素由爱尔康(alcon)研发，于2001年3月16日首次获fda批准上市，规格为0.004％，商品名为
3、中国专利cn115463088提供了一种含前列腺素衍生物的眼用纳米乳剂组合物，包含活性成分、助溶剂、油性成分及水，该助溶剂为聚氧乙烯蓖麻油且含量为0.05w/v％至5w/v％，该油性成分的含量为0.02w/v％至0.2w/v％。具有较好的安定性及保存便利性。该专利重点保护了处方组成：助溶剂蓖麻油、油性成分蓖麻油、中链三酸甘油酯、矿物油、绵羊油、大豆油等，对制备工艺提及较少，且氢化蓖麻油及各种油性成分对眼部存在刺激，临床使用易引起应激反应，不利于眼内压的释放，需要找到一种更温和的滴眼液配方。
4、另外，由于曲伏前列素为油膏状黏稠物，直接投入水性介质中完全不溶；若加入较高浓度助溶剂，虽能提高溶解速度，但大剂量的助溶剂会引起眼部的刺激；因其为油膏状物，且规格较低，常规搅拌溶解时，油滴因表面张力问题，较难在水性介质中搅散，溶解效率极低。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是在现有技术的基础上，提供一种曲伏前列素眼用胶束溶液，具有临
2、本专利技术的目的可以通过以下措施达到：
3、一种曲伏前列素眼用胶束溶液，它包括：原料药曲伏前列素、助分散剂丙二醇、助分散剂甘露醇、助溶剂维生素e琥珀酸聚乙二醇酯(tpgs)、ph调节剂、渗透压调节剂和注射用水；其制备方法包括：先将曲伏前列素分散至丙二醇中，然后加入甘露醇进行吸附分散，随后再与其他辅料和注射用水混合。
4、原料药曲伏前列素为油膏状黏稠物，直接投入水性介质中完全不溶；且规格较低，常规搅拌溶解时，油滴因表面张力问题，较难在水性介质中搅散，溶解效率极低；溶解时间较长，且实际大生产过程中油滴由于密度问题，漂浮在液面上，常规搅拌无法将其完全溶解。
5、本专利技术提供的原料的加入方式为两步分散加入，第一步，将油膏状的曲伏前列素用少量丙二醇分散，降低了表面张力及黏度；第二步，采用甘露醇进行吸附，可以得到曲伏前列素-丙二醇-甘露醇吸附粉末。然后再分散到维生素e琥珀酸聚乙二醇酯(tpgs)水溶液中搅拌至完全溶解。
6、原料经丙二醇初分散后，降低了表面张力及黏度，再使用亲水性的甘露醇将初分散的药液完全吸附，极大增加了原料的亲水性，另配备特定浓度的维生素e琥珀酸聚乙二醇酯(tpgs)水溶液将其溶解，由于甘露醇的亲水性及颗粒性，搅拌更易分散，加上助溶剂维生素e琥珀酸聚乙二醇酯(tpgs)的增溶效果，可使得吸附物极快速地溶解。
7、在一种优选方案中，眼用胶束溶液的制备方法包括：先将曲伏前列素分散至丙二醇中，然后加入甘露醇进行吸附分散，随后与含有维生素e琥珀酸聚乙二醇酯(tpgs)的水溶液混合溶解，再与渗透压调节剂或含渗透压调节剂的水溶液混合，然后用ph调节剂或含ph调节剂的水溶液调节混合溶液的ph值，用注射用水定容后除菌过滤灌装，即得。
8、本专利技术中的含有维生素e琥珀酸聚乙二醇酯的水溶液中，注射用水的使用量优选为注射用水总量的5～20％。
9、本专利技术中的渗透压调节剂可以为硼酸和/或氯化钠。
10、本专利技术中的ph调节剂可以为氢氧化钠。在一种优选方案中，将ph调节剂先配制成0.1mol/l～1.0mol/l氢氧化钠溶液，具体可以但不局限于0.1mol/l氢氧化钠溶液、0.5mol/l氢氧化钠溶液或1.0mol/l氢氧化钠溶液；为了获得更好的效果，将ph调节剂先配制成0.5mol/l氢氧化钠溶液，并缓慢滴入。
11、对于本专利技术而言，原料药曲伏前列素的内毒素<0.5eu/mg，减少了额外控制内毒素步骤，避免二次污染。
12、对于本专利技术而言，在配制药液的过程中，控制温度为15～30℃，可以但不局限于15℃、20℃、25℃或30℃，优选为20～30℃，特别优选为25℃。在药液的配制过程中，当配液温度低于15℃，原料溶解时间长且溶解不完全，较低的温度导致原料溶解度变低，本专利技术在配制药液的过程中，控制温度为15～30℃，有效避免了高温对原料药曲伏前列素的破坏，提高了产品稳定性和质量。
13、维生素e琥珀酸聚乙二醇酯(tpgs)是一种天然形式的d-a-生育酚的水溶性衍生物，由于其亲油性和亲水性的双重结合，使其具有类似表面活性剂的特性，可增加难溶性药物的吸收和生物利用度；其表现出低临界胶束浓度，与丙二醇及甘露醇合用，意外地获得了最优的增溶性及更佳的安定性，且其低敏、无刺激性的特性，在眼用制剂临床使用中具备极大的临床优势。
14、本专利技术中的含有维生素e琥珀酸聚乙二醇酯(tpgs)的水溶液，其质量浓度可以为0.1％～5％，优选为0.25％～5％，进一步优选0.25％～3％。
15、本专利技术中的含渗透压调节剂的水溶液的质量浓度为0.5％～1％。
16、本专利技术的眼用胶束溶液中，一种优选的方案中每1000份所述眼用胶束溶液中包括以下重量份的组分：曲伏前列素0.01～0.1份、甘露醇2～8份、维生素e琥珀酸聚乙二醇酯(tpgs)0.2～5份、丙二醇3～15份、硼酸1～5份、氯化钠1～5份，用氢氧化钠调节溶液的ph值至6.4-7.0。
17、本专利技术的眼用胶束溶液中，一种优选的方案中每1000份所述眼用胶束溶液中包括以下重量份的组分：曲伏前列素0.04份、甘露醇3～6份、维生素e琥珀酸聚乙二醇酯(tpgs)0.5～1.5份、丙二醇5～8份、硼酸2.5～3.5份，氯化钠2～4份，用氢氧化钠调节溶液的ph值至6.4-7.0。
18、本专利技术中在除菌过滤过程中，可采用微孔滤膜除菌过滤。例如可以先利用孔径为0.45μm的滤膜，滤芯的型号为科百特aps的滤膜粗过滤；再利用孔径为0.22μm的滤膜，滤芯的型号为科百特spsh的滤膜精过滤。
19、本专利技术提供了一种具体的曲伏前列素眼用胶束溶液的生产方法，其它包括以下步骤：
20、(1)含药相配制：维生素e琥珀酸聚乙二醇酯(tpgs)加入注射用水，搅拌溶解得到含有维生素e琥珀酸聚乙二醇酯的水溶液；将曲伏前列素加入丙二醇中，经搅拌初步分散后，加入助分散剂甘露醇进行吸附分散，再转移至所述含有维生素e琥珀酸聚乙二醇酯的水溶液中搅拌至完全溶解，得到含药相；
21、(2)水相配制：将硼酸和氯化钠加入注射用水中搅拌溶解，得到含渗透压调节剂的水溶液；
22、(3)将含药相和水相两相混合，搅拌，缓慢加入含ph调节剂的水溶液，使混合溶液的ph值至6.4～7.0，再加入注射用水本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种曲伏前列素眼用胶束溶液，其特征在于，它包括：原料药曲伏前列素、助分散剂丙二醇、助分散剂甘露醇、助溶剂维生素E琥珀酸聚乙二醇酯、pH调节剂、渗透压调节剂和注射用水；其制备方法包括：将曲伏前列素分散至丙二醇中，然后加入甘露醇进行吸附分散，随后再与其他辅料和注射用水混合。
2.根据权利要求1所述的曲伏前列素眼用胶束溶液，其特征在于，其制备方法包括：先将曲伏前列素分散至丙二醇中，然后加入甘露醇进行吸附分散，随后与含有维生素E琥珀酸聚乙二醇酯的水溶液混合溶解，再与渗透压调节剂或含渗透压调节剂的水溶液混合，然后用pH调节剂或含pH调节剂的水溶液调节混合溶液的pH值，用注射用水定容后除菌过滤灌装，即得。
3.根据权利要求2所述的曲伏前列素眼用胶束溶液，其特征在于，所述渗透压调节剂为硼酸和/或氯化钠，所述pH调节剂为氢氧化钠，所述原料药曲伏前列素的内毒素低于0.5EU/mg；在配制药液的过程中，控制温度为15～30℃；所述含有维生素E琥珀酸聚乙二醇酯的水溶液中，注射用水的使用量为注射用水总量的5～20％。
4.根据权利要求3所述的曲伏前列素眼用胶束溶液
5.根据权利要求4所述的曲伏前列素眼用胶束溶液，其特征在于，每1000份所述眼用胶束溶液中包括以下重量份的组分：曲伏前列素0.04份、甘露醇3～6份、维生素E琥珀酸聚乙二醇酯0.5～1.5份、丙二醇5～8份、硼酸2.5～3.5份，氯化钠2～4份，用氢氧化钠调节溶液的pH值至6.4-7.0。
6.根据权利要求1所述的曲伏前列素眼用胶束溶液，其特征在于，所述含有维生素E琥珀酸聚乙二醇酯的水溶液的质量浓度为0.1％～5％，优选为0.25％～3.0％；所述含pH调节剂的水溶液的浓度为0.1mol/L～1.0mol/L，所述含渗透压调节剂的水溶液的质量浓度为0.5％～1.0％。
7.根据权利要求2所述的曲伏前列素眼用胶束溶液，其特征在于，在除菌过滤过程中，采用微孔滤膜除菌过滤；先利用孔径为0.45μm的滤膜，滤芯的型号为科百特APS的滤膜粗过滤；再利用孔径为0.22μm的滤膜，滤芯的型号为科百特SPSH的滤膜精过滤。
8.一种权利要求1所述的曲伏前列素眼用胶束溶液的生产方法，其特征在于，它包括以下步骤：
9.根据权利要求8所述的曲伏前列素眼用胶束溶液的生产方法，其特征在于，
10.根据权利要求8所述的曲伏前列素眼用胶束溶液的生产方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述含pH调节剂的水溶液为0.1mol/L～1mol/L的氢氧化钠溶液；
...【技术特征摘要】
1.一种曲伏前列素眼用胶束溶液，其特征在于，它包括：原料药曲伏前列素、助分散剂丙二醇、助分散剂甘露醇、助溶剂维生素e琥珀酸聚乙二醇酯、ph调节剂、渗透压调节剂和注射用水；其制备方法包括：将曲伏前列素分散至丙二醇中，然后加入甘露醇进行吸附分散，随后再与其他辅料和注射用水混合。
2.根据权利要求1所述的曲伏前列素眼用胶束溶液，其特征在于，其制备方法包括：先将曲伏前列素分散至丙二醇中，然后加入甘露醇进行吸附分散，随后与含有维生素e琥珀酸聚乙二醇酯的水溶液混合溶解，再与渗透压调节剂或含渗透压调节剂的水溶液混合，然后用ph调节剂或含ph调节剂的水溶液调节混合溶液的ph值，用注射用水定容后除菌过滤灌装，即得。
3.根据权利要求2所述的曲伏前列素眼用胶束溶液，其特征在于，所述渗透压调节剂为硼酸和/或氯化钠，所述ph调节剂为氢氧化钠，所述原料药曲伏前列素的内毒素低于0.5eu/mg；在配制药液的过程中，控制温度为15～30℃；所述含有维生素e琥珀酸聚乙二醇酯的水溶液中，注射用水的使用量为注射用水总量的5～20％。
4.根据权利要求3所述的曲伏前列素眼用胶束溶液，其特征在于，每1000份所述眼用胶束溶液中包括以下重量份的组分：曲伏前列素0.01～0.1份、甘露醇2～8份、维生素e琥珀酸聚乙二醇酯0.2～5份、丙二醇3～15份、硼酸1～5份、氯化钠1～5份，用氢氧化钠调节溶液的ph值至6.4...
【专利技术属性】
技术研发人员：石文晶，孙嘉承，辛妮，
申请(专利权)人：南京海纳制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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