一种利伐沙班纳米颗粒剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种利伐沙班纳米颗粒剂及其制备方法，属于药物制备技术领域。在制备过程中，将利伐沙班分散于羟丙甲纤维素和十二烷基硫酸钠中，进行均质分散，能够制得纳米级的利伐沙班颗粒，提高了产品的溶出速度和稳定性，且高压均质后的混悬液作为粘合液用于制粒，无需先去除溶剂，节约了生产成本；再通过挤出滚圆制粒方式，能够得到粒径分布在较小范围内的颗粒，使得颗粒流动性好，且在灌装过程中不易分层，提高了产品质量。提高了产品质量。

【技术实现步骤摘要】
一种利伐沙班纳米颗粒剂及其制备方法


[0001]本专利技术属于属于药物制备
，具体涉及一种利伐沙班纳米颗粒剂的制备方法以及由该制备方法制成的利伐沙班纳米颗粒剂。

技术介绍

[0002]利伐沙班(Rivaroxaban)由拜耳和强生公司联合研发的全球第一个口服直接Xa因子抑制剂。利伐沙班通过高选择性直接抑制Xa因子达到抗凝血作用，与传统抗凝血药物相比，具有服用方便、起效迅速、安全性高等特点。已于2008年9月15日和10月1日分别在加拿大和欧盟获得上市批准。现已在包括中国在内的29个国家获准上市，用于预防成年患者骸关节及膝关节置换手术后的静脉血栓栓塞及肺栓塞的形成。
[0003]利伐沙班是一种堆密度极小且在水中难溶的药物，采用常规方法制备的颗粒的溶出均不理想。药学上，为了加快溶出，通常需要减小原料粒径和加入大量的崩解剂，以得到迅速崩解和快速溶出的效果。常用提高难溶性药物生物利用度的方法有微粉化技术、环糊精包合技术、固体分散技术及加入大量的表面活性剂等。
[0004]例如，专利WO2021069345A1为采用反溶剂法制备纳米级利伐沙班，需要添加能够溶解利伐沙班的有机溶剂并通过相关工艺去除溶剂，生产的风险及成本较高。
[0005]专利CN105267150A中将利伐沙班气流粉碎后再制粒的方法，无法将利伐沙班粒径粉碎至纳米级，导致崩解速度和溶出效果较差。
[0006]专利CN110946835A中将利伐沙班与基质溶解于冰醋酸中，去除冰醋酸后，得到固体分散体或者将利伐沙班与基质和助熔剂熔化混合，至成为透明熔体，降温，得到固体分散体。在实际生产过程中产品易发生酸降解或高温降解，不利于产品质量的控制。
[0007]专利CN109157517A中仅仅将活性组分仅过200目筛网，仅能保证活性组分的粒径低于75μm，制备的15mg规格最终溶出量较低。
[0008]总的来说，目前暂无一种生产成本低且能达到快速溶出的利伐沙班颗粒产品的生产工艺。

技术实现思路

[0009]本专利技术的目的是在现有技术的基础上，提供一种利伐沙班纳米颗粒剂的制备方法，在制备过程中先将混悬液进行高压均质，再通过挤出滚圆制粒，能够制得纳米级的利伐沙班颗粒，提高了产品的溶出速度和稳定性，且高压均质后的混悬液作为粘合液用于制粒，无需先去除溶剂，节约了生产成本。
[0010]本专利技术的另一个目的是提供由上述方法制备得到的利伐沙班纳米颗粒剂。
[0011]本专利技术的技术方案如下：
[0012]一种利伐沙班纳米颗粒剂的制备方法，它包括如下步骤：
[0013](1)将羟丙甲纤维素和十二烷基硫酸钠溶解于纯化水中，再加入利伐沙班进行搅拌分散，得到混悬液；
[0014](2)将步骤(1)中所得混悬液进行高压均质分散，均质压力为20000～40000psi；
[0015](3)以步骤(2)中高压均质后的混悬液为粘合剂喷入乳糖一水合物中制备软材；
[0016](4)所得软材经挤出、滚圆、干燥、过筛制得载药颗粒，挤出筛网孔径0.4～0.8mm，挤出转速20～40rpm，滚圆转速800～1200rpm，滚圆时间1～3min；
[0017](5)所得载药颗粒与胶态二氧化硅混合后，灌装，得到利伐沙班纳米颗粒剂。
[0018]对于本专利技术而言，上述提及的利伐沙班纳米颗粒剂它由以下重量份的组分制成：利伐沙班1.5～2.5份，羟丙甲纤维素0.2～0.8份，十二烷基硫酸钠0.02～0.09份，乳糖一水合物93.5～99.5份，胶态二氧化硅0.5～1.5份。
[0019]在一种优选方案中，上述提及的利伐沙班纳米颗粒剂它由以下重量份的组分制成：利伐沙班1.9～2.1份，羟丙甲纤维素0.5～0.7份，十二烷基硫酸钠0.04～0.08份，乳糖一水合物95.5～97.5份，胶态二氧化硅0.8～1.2份。
[0020]在一种更优选方案中，上述提及的利伐沙班纳米颗粒剂它由以下重量份的组分制成：利伐沙班2份，羟丙甲纤维素0.6份，十二烷基硫酸钠0.06份，乳糖一水合物96.34份份，胶态二氧化硅1份。
[0021]在本专利技术中，在步骤(1)中，将羟丙甲纤维素和十二烷基硫酸钠溶解于纯化水中，再加入利伐沙班进行搅拌分散，得到混悬液，在制备悬浮液的过程中，纯化水的加入量过少，所得混悬液的粘度过高，导致均质时产生过多气泡，影响均质效果；纯化水的加入量过多，导致制备软材时软材过湿，无法正常挤出滚圆。
[0022]对于本专利技术而言，羟丙甲纤维素与纯化水的重量比为1:40～60，可以但不局限于1:40、1:41、1:42、1:43、1:44、1:45、1:46、1:47、1:48、1:49、1:50、1:51、1:52、1:53、1:54、1:55、1:56、1:57、1:58、1:59或1:60，为了获得更好的效果，羟丙甲纤维素与纯化水的重量比为1:45～55，特别优选地，羟丙甲纤维素与纯化水的重量比为1:50。
[0023]在步骤(2)中，将步骤(1)中所得混悬液进行高压均质分散，均质压力为20000～40000psi，可以但不局限于20000psi、25000psi、26000psi、28000psi、30000psi、32000psi、35000psi、36000psi、38000psi或40000psi，为了获得更好的效果，均质压力为26000～35000psi。
[0024]对于本专利技术而言，在步骤(2)中，高压均质后的混悬液中利伐沙班粒径的D90为535～726nm。
[0025]在本专利技术中，在步骤(4)中，所得软材经挤出、滚圆、干燥、过筛制得载药颗粒，挤出筛网孔径0.4～0.8mm，挤出转速20～40rpm，滚圆转速800～1200rpm，滚圆时间1～3min，制得颗粒的粒径应满足日本药典细粒剂标准“应全部通过850μm孔径筛，残留在500μm筛中颗粒量应小于全部量10％”。其中，筛网孔径过小，无法顺利挤出滚圆；筛网孔径过大，所得颗粒不符合日本药典细粒剂的要求。
[0026]优选地，挤出筛网孔径0.6mm，挤出转速30rpm，滚圆转速1000rpm，滚圆时间2min。
[0027]本专利技术还涉及采用上述方法制备得到的利伐沙班纳米颗粒剂。
[0028]采用本专利技术的技术方案，优势如下:
[0029]本专利技术提供的利伐沙班纳米颗粒剂的制备方法，将利伐沙班分散于羟丙甲纤维素和十二烷基硫酸钠中，进行均质分散，能够制得纳米级的利伐沙班颗粒，提高了产品的溶出速度和稳定性，且高压均质后的混悬液作为粘合液用于制粒，无需先去除溶剂，节约了生产
成本；再通过挤出滚圆制粒方式，能够得到粒径分布在较小范围内的颗粒，使得颗粒流动性好，且在灌装过程中不易分层，提高了产品质量。
具体实施方式
[0030]为了能更清楚地理解本专利技术的技术方案，通过以下实施例对本专利技术作进一步的说明，但这些实施例不对本专利技术构成任何限制。
[0031]实施例1
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种利伐沙班纳米颗粒剂的制备方法，其特征在于，它包括如下步骤：(1)将羟丙甲纤维素和十二烷基硫酸钠溶解于纯化水中，再加入利伐沙班进行搅拌分散，得到混悬液；(2)将步骤(1)中所得混悬液进行高压均质分散，均质压力为20000～40000psi；(3)以步骤(2)中高压均质后的混悬液为粘合剂喷入乳糖一水合物中制备软材；(4)所得软材经挤出、滚圆、干燥、过筛制得载药颗粒，挤出筛网孔径0.4～0.8mm，挤出转速20～40rpm，滚圆转速800～1200rpm，滚圆时间1～3min；(5)所得载药颗粒与胶态二氧化硅混合后，灌装，得到利伐沙班纳米颗粒剂。2.根据权利要求1所述的利伐沙班纳米颗粒剂的制备方法，其特征在于，所述利伐沙班纳米颗粒剂它由以下重量份的组分制成：利伐沙班1.5～2.5份，羟丙甲纤维素0.2～0.8份，十二烷基硫酸钠0.02～0.09份，乳糖一水合物93.5～99.5份，胶态二氧化硅0.5～1.5份。3.根据权利要求2所述的利伐沙班纳米颗粒剂的制备方法，其特征在于，所述利伐沙班纳米颗粒剂它由以下重量份的组分制成：利伐沙班1.9～2.1份，羟丙甲纤维素0.5～0.7份，十二烷基硫酸钠0.04～0.08份，乳糖一水合物95.5～97.5份，胶态...

【专利技术属性】
技术研发人员：章金禄，辛妮，
申请(专利权)人：南京海纳制药有限公司南京一诺医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：